多糖抗肿瘤构效关系及其机制研究进展

多糖抗肿瘤构效关系及其机制研究进展

谢好贵，陈美珍*，张玉强

(汕头大学理学院，广东 汕头 515063)

摘 要：多糖是一类具有免疫调节、抗肿瘤、降血糖、抗病毒、抗氧化等多种生物活性的大分子物质，广泛存在于动植物与微生物中。在多糖的众多生物活性中，其抗肿瘤作用已较明确。本文主要阐述多糖抗肿瘤活性的构效关系，并对近年来国内外多糖抗肿瘤作用机制的研究进展进行概述。关键词：多糖；抗肿瘤；构效关系；作用机制

Research Progress on Structure-antitumor Activity Relationship of Polysaccharide and Its Mechanism

XIE Hao-gui ，CHEN Mei-zhen*，ZHANG Yu-qiang

(College of Science, Shantou University, Shantou 515063, China)

Abstract ：Polysaccharides are a class of macromolecules widely found in plants, animals and microorganisms, with various bioactive activities, including immunomodulatory, antitumor, hypoglycemic, antiviral, and antioxidant etc. Among a number of biological activities, the antitumor effect is relatively clear. This article focuses on the research progress on the structure-antitumor activity relationship and its mechanism of polysaccharides at home and abroad in recent years.Key words ：polysaccharide ；antitumor ；structure-activity relationship ；mechanism

中图分类号：Q53；R73 文献标识码：A 文章编号：1002-6630(2011)11-0329-05

收稿日期：2010-12-13

基金项目：广东省科技计划项目(2009B020312012；2010B020201015)

作者简介：谢好贵(1985—)，女，硕士研究生，研究方向为天然活性物质。E-mail ：09hgxie@ *通信作者：陈美珍(1956—)，女，教授，研究方向为天然活性物质。E-mail ：chenmz@

肿瘤是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病，因而如何有效地预防和治疗肿瘤已成为医学领域研究的一个热点。传统的手术、放化疗方法在延长肿瘤患者生命的同时会产生内脏器官损伤、免疫功能抑制等副作用，使病人的生活质量明显下降。多糖用于肿瘤的辅助治疗，具有毒副作用小、安全性高、抑制肿瘤效果好等优点，其作为一种免疫增强剂辅助放疗、化疗已成为肿瘤治疗的重要手段。现将多糖抗肿瘤作用构效关系及作用机制作一介绍，为其进一步开发应用提供参考。1

多糖的结构与抗肿瘤作用的关系

多糖是由10个以上单糖分子缩合而成的多聚物。多糖的构效关系是指多糖的一级结构和高级结构与其生物活性的关系。对多糖的研究表明，多糖抗肿瘤作用与其结构、构象等有着密切的关系。1.1

抗肿瘤作用与一级结构的关系

多糖是一类生物大分子，结构非常复杂，不仅因为组成多糖的单糖品种繁多，而且即使只是由一种单糖

组成，因其连接方式不同以及可能有支链，多糖的结构或功能也有所不同。Wang 等[1]从石斛茎中提取分离出9个多糖组分，分析其结构，并比较了这9个多糖组分的抗肿瘤活性，研究结果表明，含有大量甘露糖并有葡萄糖和半乳糖存在的水提石斛多糖组分1(DNP-W1)具有较高的抑瘤活性，当其质量浓度为200μg/mL 时，对人类急性原髓细胞白血病HL-60癌细胞的抑制率达到80%以上。有抑瘤活性的葡聚糖，其中大多数的结构都是以(1→3)-β-D -葡聚糖为主链，并沿主链随机分布着(1→6)-β-D -葡聚糖支链，而以(1→6)-β-D -葡聚糖或其他键连接为主链构成的多糖抗肿瘤作用要弱得多[2]。如(1→3)-β-D -葡聚糖连接的香菇多糖对S180荷瘤小鼠的肿瘤抑制率高达81%[3]，而(1→4)-α-D -葡聚糖连接的当归多糖对S180荷瘤小鼠肿瘤的最高抑制率只有50.7%[4]。此外，多糖抗肿瘤活性也受支链组成影响。研究发现，多糖分支度大小与其生物活性紧密相关，分支度过大或过小都无法使多糖生物活性达到理想状态。Bohn 等[5]对几十种葡聚糖的分支度与其抗肿瘤活性进行了比较，认为分支度在0.20～0.33的(1→3)-β-D -葡聚糖的活性较强。

裂褶菌多糖和香菇多糖的抑瘤活性都很强，均由(1→3)-β-D-葡聚糖主链和(1→6)-β-D-葡聚糖支链构成，分支度为0.33。隐孔菌多糖对肉瘤S180的抑制率是裂褶菌多糖的94%，其分支度为0.25，而分支度高达0.75的黑木耳多糖和分支度很低只有0.06的灵芝多糖的抑瘤活性均很微弱。

1.2抗肿瘤作用与高级结构的关系

一般认为，多糖的高级结构对于多糖活性的影响比初级结构对其影响更大。研究表明高分子质量的(1→3)-β-D-葡聚糖的高度有序结构(三股螺旋)对免疫调节活性至关重要，而许多多糖的抗肿瘤活性是通过其免疫调节作用得以实现的。由X-射线衍射分析表明，无三股螺旋结构的低分子质量多糖无抗肿瘤活性，分子质量在5×104D以上具有三重结构的多糖才有较强的抑瘤活性，如果加入尿素、D M S O等试剂，使多糖分子的立体构型发生改变，活性也就随之消失[6]。Surenjav等[7]研究发现具有三股螺旋结构的天然香菇多糖L-I2、L-I3对S180荷瘤小鼠的肿瘤抑制率较高，分别达到54.5%、70.0%，用D M S O处理后，变成单柔性链，破坏了其空间构型，抗肿瘤活性大大降低，其抑制率分别只有16.7%、4.2%。Zhang等[8]比较10种超声波降解的香菇多糖的抗肿瘤活性，结果表明，单链结构的香菇多糖均无明显的抗肿瘤活性，分子质量为1.49×105D的三股螺旋结构的香菇多糖抗肿瘤活性最强。

1.3分子质量对多糖抗肿瘤作用的影响

分子质量是影响多糖生物活性的一个重要因素，分子质量过高或过低都会降低其抗肿瘤活性。分子质量在1×105～4×105D之间的中等分子质量的多糖活性最强，分子质量为5×103～1×104D的低分子质量多糖不具有生物活性，这可能同多糖分子能否形成高级构型有关，多糖分子质量过低，无法形成能产生活性的聚合结构，而分子质量过高，分子体积太大，不利于多糖跨越多重细胞膜障碍进入生物体内发挥生物学活性。Chen等[9]对茯苓多糖进行磷酸化修饰后得到一系列不同分子质量的多糖组分，并对其进行抗肿瘤活性研究，结果显示，具有抗肿瘤活性的多糖组分P1-PCS3-II、P4-PCS3-II、P5-PCS3-II和P7-PCS3-II的分子质量分别为2.6×104、1.18×105、1.42×105、2.68×105D，在给药剂量为20mg/(kg·d)，连续腹腔注射8d，对S180荷瘤小鼠的肿瘤抑制率分别为37.3%、50.9%、54.2%、74.1%，该结果表明，分子质量相对较高的多糖具有较强的抗肿瘤活性。多糖的抑瘤活性与黏度有一定关系。如果黏度过高，则不利于多糖药物的吸收与扩散。裂褶菌多糖是很有应用前景的抗肿瘤药物，起初因为黏度太大，无法供临床使用，后来通过部分降解，使其分子质量降低，黏度减小，但由于其基本重复结构不变，仍保持抗肿瘤活性，己供临床使用[10]。

1.4化学修饰对多糖抗肿瘤作用的影响

多糖中取代基的种类和数量对其活性有显著影响。通过化学修饰等手段，改变多糖的取代基，可使一些不具有活性或活性很低的多糖组分产生较强的抑瘤作用。常用于多糖修饰改造的方法有硫酸化、乙酰化、磺酰化、烷基化、碘化、羧甲基化等。W a n g等[11]对由(1→3)-β-葡聚糖构成的无抗肿瘤活性的茯苓多糖分别进行硫酸化、羧甲基化、甲基化、羟乙基化、羟丙基化修饰后，得到5种水溶性多糖衍生物。分别对这5种多糖衍生物和茯苓多糖进行体内外抗肿瘤活性实验，结果表明，结构修饰后的茯苓多糖均具有一定的抗肿瘤活性，其中硫酸化和羧甲基化的茯苓多糖的体内外抗肿瘤活性均比其他结构修饰的茯苓多糖强。Ramachandran 等[12]通过二烷氨基烷基化和季铵化作用制备的3种甲基化多糖衍生物对体外培养的人肝癌细胞HepG-2均有较好的抑瘤活性，并呈现明显的剂量依赖关系。其中季铵化DEAE-甲基化多糖衍生物抑瘤效果最好，当质量浓度为100μg/mL时，可抑制95%的HepG-2细胞。Chen等[13]首次对乌贼墨多糖(SIP)进行硫酸化修饰并研究其抑瘤活性。结果表明，SIP对人肝癌细胞HepG-2的生长没有明显的抑制作用，但能通过体外抑制HepG-2癌细胞的侵袭和迁移，以及体内明显抑制鸡胚胎绒毛膜尿囊膜(C A M)血管生成，起到抑制肿瘤转移的作用。

2多糖抗肿瘤作用机制

多糖对肿瘤抑制作用研究主要包括体外的癌细胞毒性实验和体内的动物肿瘤模型实验。研究结果表明，不同来源的多糖以及相同来源的不同多糖组分对不同的癌细胞的细胞毒性大小可能不同(其关系见表1)，且具有体内抑瘤活性的多糖对体外培养的癌细胞不一定有细胞毒性，如Jiao等[17]从肠浒苔中分离的两种多糖组分(WEA 和WEB)均能抑制S180荷瘤小鼠肿瘤生长，提高胸腺指数和脾指数，促进肿瘤坏死因子TNF-α的表达，但在体外对S180肿瘤细胞却没有直接的细胞毒性。大量的体内动物实验研究证明，多糖主要通过增强机体的免疫系统来抑制动物肿瘤模型。Zhao等[18]通过建立S180、H22和EAC3种荷瘤小鼠模型，研究根瘤菌Rhizobium sp. N613胞外多糖(REPS)的抗肿瘤活性。结果显示，REPS 对这3种移植瘤均有明显的抑制生长作用：当给药剂量为10mg/k g时，对S180和H22的最高抑制率分别达到44.17%、55.80%；当给药剂量为60mg/kg时，对EAC 的最高抑制率达到53.10%。实验同时也表明，REPS能提高荷瘤小鼠的免疫功能，使荷瘤小鼠的胸腺指数和脾指数明显增加。