第14章 固有免疫系统及其介导的免疫应答(临床12-4-6班)

DC的免疫调节作用
成熟DC可分为以下两个亚群：
• 1）经典DC（cDC)——即以往所指的髓样树突状细胞 （mDC）：可表达TLR2、4、5，在抗原刺激下，分泌 以IL-12和IL-2为主的CK，诱导或促进Th0细胞分化为 Th1细胞，引发和增强细胞免疫应答。 • 2）浆细胞样树突状细胞(pDC)：可表达TLR7、8、9， 在病毒感染刺激下，产生以IFN-γ为主的CK,从而发 挥抗病毒作用；在IL-3和CD40L共同刺激下，可分泌 以IL-4和 IL-5为主的Th2型CK，辅助B细胞产生体液 免疫应答。 另胸腺DC参与阴性选择，诱导中枢免疫耐受；非成熟 DC可诱导T细胞形成外周免疫耐受。
室膜上和血清中的一类能够直接识别病原体及其产物或宿主凋亡细 胞和衰老细胞表面某些共有特定分子结构的受体。 1）甘露糖受体（mannose receptors,MR）能与病原体细胞壁糖蛋 白和糖脂分子末端的甘露糖和岩藻糖残基结合，介导吞噬和胞吞作 用。 2）清道夫受体（scavenger receptors,SR）可识别乙酰化低密度 脂蛋白、G-菌脂多糖、G+菌磷壁酸、磷脂酰丝氨酸（凋亡细胞）， 从而参与清除某些病原体、衰老红细胞和凋亡细胞。 3）Toll样受体（Toll like receptors,TLR）：TLR1-11,其中 TLR1、2、4、5、6表达于细胞膜上，TLR3、7、8、9表达于胞内器 室如内体/吞噬溶酶体膜上。
III、自然杀伤细胞(nature killer cell, NK)
基本概念： 是一类无需抗原剌激，不受MHC限制，可非特 异直接杀伤靶细胞（肿瘤细胞、病毒感染细胞等） 的淋巴细胞。 在机体免疫监视、早期抗感染和免疫调节中起重 要作用。 表面标志：TCR-，mIg-，CD56+，CD16+。 可分泌IFN-γ和TNF-α等细胞因子，增强机体抗 感染效应和参与免疫调节。
专职APC。
（5）免疫调节作用：活化巨噬细胞分泌多种细胞因子。
II、树突状细胞
特征
①树突状形态
②MHCⅡ类分子， CD80/86 ③CD1a、CD11c及 CD83
来源
命名
朗格汉斯细胞（LC）：表皮和胃肠上皮组织；
间质性树突状细胞：器官结缔组织；
并指树突状细胞（IDC）：胸腺； 滤泡树突状细胞（FDC）：外周免疫器官； 其中朗格汉斯细胞和间质性DC属未成熟DC， 接受抗原或炎性介质刺激后，可分化、发育为成熟
After binding to ligand, receptors form trimers
FADD (Fas associated death domain protein) is recruited via its death domain
DED (death effector domain) of FADD recruits pro-caspase 8 via its DED
TLRs基本结构
TLRs的定位
表达于巨噬细胞表面的TLR:
• TLR2:主要识别G+菌肽聚糖和磷壁酸、某些细
菌和支原体的脂蛋白和脂肽、分枝杆菌属和酵 母菌的酵母多糖等。
• TLR4:主要识别G-菌脂多糖（LPS）、 G+菌磷
壁酸和热休克蛋白60（HSP60）。
（2）病原相关模式分子（pathogen associated molecular patterns,PAMP）:即PRR识别结合的配体， 是病原体及其产物所共有的高度保守的可被PRR识别的 特定分子结构。主要包括G-菌的脂多糖、G+菌的肽聚糖 和脂磷壁酸，细菌和真菌的甘露糖等。 （3）调理性受体：主要包括IgGFc受体（FcγR）和补体 受体（C3bR /C4bR）。 1)IgGFc受体:IgG抗体Fab段与病原体表面抗原表位特 异性结合，Fc段与巨噬细胞表面IgGFc受体结合，介导 产生促进吞噬的作用。 2)补体受体:附着于病原体等抗原性物质表面的C3b、 C4b，通过与巨噬细胞表面C3bR /C4bR结合，产生促进 吞噬细胞吞噬的作用。
DISC complex
FADD-CASP8 complex brings multiple pro-caspase 8 molecules in close proximity
(‘induced proximity’ aggregation results in their cross-activation). Activated caspase-8 (a heterotetramer) is released from DISC into the cytoplasm
This is the DISC -complex. www.portfolio.mvm.ed.ac.uk/ .../group28/apoptosis.html
caspase-8 cleaves pro-apoptotic BID protein. BID interacts with the pro-apoptotic BCL2 relatives BAX and BAK
单核吞噬细胞包括血液中的单核细胞和组织器官中的 巨噬细胞； 单核/巨噬细胞可做变形运动，对玻璃和塑料表面有 很强粘附能力； 执行固有免疫的效应功能和适应性免疫应答的各阶段。
1、巨噬细胞表面受体及其识别的配体
(1)模式识别受体（pattern-recognition
receptors,PRR）指Mo/Mφ、DC等固有免疫细胞表面或胞内器
This amplifies apoptosis induction through the cell-extrinsic pathway
Nature Reviews Cancer 2; 420-430 (2002);
TARGETING DEATH AND DECOY RECEPTORS OF THE TUMOUR-NECROSIS FACTOR SUPERFAMILY
医学免疫学
Medical Immunology
病原生物学与免疫学教研室 许礼发 ahhnlfxu@126.com
第十四章
固有免疫系统及其介导的免疫应答
固有免疫系统及其介导的免疫应答 第一节 第二节 固有免疫系统的组成 固有免疫应答及其与适应
性免疫应答的关系
基本概念
固有免疫系统（innate immunity system）,是生物在长期 种系进化过程中逐渐形成的天然免疫体系。固有免疫系统 （innate immune system）主要由组织屏障、固有免疫细胞 和固有免疫分子组成。 该系统与生俱来，发生非特异性抗感染效应，并清除体内损 伤、衰老或畸变的细胞，及参与适应性免疫应答。
（1）杀伤清除病原体：巨噬细胞通过表面PRR和调理性
受体，通过氧依赖和氧非依赖杀菌途径杀伤。 1）氧依赖性杀菌途径：ROI与RNI作用系统。 2）氧非依赖性杀菌途径：酸性环境、溶菌酶和防御素。 3）消化和清除：多种酶消化降解，胞吐排出或递呈。
（2）参与和促进炎症反应 （3）杀伤胞内寄生菌和肿瘤等细胞 （4）加工提呈抗原启动适应性免疫应答：巨噬细胞属
（二）NK 细胞活性的调节
1.NK细胞表面识别HLAⅠ类分子的 活化或抑制性受体由两种不同的家族分 子构成： （ 1 ）杀伤细胞免疫球蛋白样受体 （ killer immunoglobulin-like receptor，KIR） （ 2 ） 杀 伤 细 胞 凝 集 素 样 受 体 （ killer lectin-like receptor，KLR）
血-胎屏障
由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿的绒毛膜
滋养层细胞共同组成。可防止母体内病原生物和有害物质进入 胎儿体内，从而保护胎儿免受感染。 妊娠早期（3个月内）血 胎屏障发育尚未完善，孕妇若感染风疹病毒和巨细胞病毒等， 可导致胎儿畸开或流产。
二、固有免疫细胞及其作用
吞噬细胞：调理性受体和非调理性受体。
树突状细胞：专职抗原提呈细胞。 NK细胞：ADCC作用（穿孔素、颗粒酶和FasL）。 γδT细胞：粘膜和皮肤组织，杀伤机制同CTL NKT细胞：主要分布于骨髓、肝、胸腺，膜分子，杀伤机制 同CTL。
NKT细胞：TCRCD3复合体，TCR缺乏多样性，识别CD1分子提 呈的脂类和糖脂类抗原，不受MHC限制。
TNF-alpha CD95 ligand / Fas ligand
Death receptors, e.g. CD95
Death domains
Binding to the receptor induces receptors to cluster and trimerize
Death domains
一、组织屏障及其作用
（一）皮肤黏膜屏障
物理屏障 健康完整的皮肤和黏膜能有效阻挡微
生物入侵。
化学屏障 皮肤和粘膜分泌物中多种杀菌或抑菌
物质。
微生物屏障 皮肤和粘膜表面的正常菌群。
一、组织屏障及其作用
（二）体内屏障
血-脑屏障
由软脑膜、脉络丛毛细血管壁和包在壁外 的星形胶质细胞形成的胶质膜组成。能阻挡血液中病原体和其 他大分子物质进入脑脑组织及脑室，从而保护中枢神经系统。 婴幼儿血脑屏障发育不完善，易发生中枢神经系统感染。
特 征
• DC属专职APC，启动适应性免疫应答； • 未成熟DC摄取、加工处理抗原能力强，而提呈抗 原激发免疫应答能力弱； • 成熟DC摄取、加工处理抗原能力弱，而提呈抗原 激发免疫应答能力强； • DC是唯一能诱导初始T细胞活化的APC，是适应性 免疫应答的始动者； • FDC可将抗原长期滞留于细胞表面供B细胞识别， 继而激发体液免疫应答和产生免疫记忆。
B1细胞：发育较早，主要分布于胸腔、腹腔和肠壁的固有层， 起抗早期感染和维持自稳的作用。
I、吞噬细胞
（一）中性粒细胞----小吞噬细胞
具有强趋化作用和吞噬功能，从而清除入侵的病原 体；表面表达IgGFc受体和补体C3b受体，通过调理作用 促进和增强中性粒细胞的吞噬、杀菌作用。
（二）单核吞噬细胞----大吞噬细胞
DC。
分布
☆体液 ☆非淋巴样组 织 ☆淋巴样组织
朗格汉斯 细胞 隐蔽 （淋巴 DC） 细胞 Mφ FDC 并指状DC
胸腺细胞 上皮细胞 Mφ
并指状DC
分化与发育
前体阶段 ↓ 未成熟阶段 ↓ 迁移期 ↓ 成熟期
单核细胞是MФ和DC 的共同前体。 具有摄取和加 工Ag的能力。
提呈抗原的能力↑ 抗原肽-MHC复合物 和辅助分子。
固有免疫应答（innate immunity response）,是指机体固 有免疫细胞和分子在识别病原体及其产物或体内衰老损伤、 畸变细胞等抗原性异物后，迅速活化、清除病原体或体内 “非已”抗原性异物，产生非特异性防御、监视、自稳等保 护作用的过程，又称非特异性免疫应答（nonspecific immune response）。
NK 细胞 N
光镜下的NK细胞形态
（一）NK 细胞杀伤作用的机制
• 1.穿孔素/颗粒酶途径 • 2.Fas / FasL途径 • 3.TNF-α / TNFR-Ⅰ途径
Target cell Contact tightly
TNFR-I TNF- α
NK cell
ADCC
DEATH signals
Death receptors: Fas/CD95, DR4/DR5, DR3, TNFR (Tumor Necrosis Factor Receptor)
Some complexes need TRADD, some not
TRADD
TRADD
百度文库
Fas三聚体胞内有3DD→ 吸引胞浆内FADD(DD+DED) →激活caspase8→启动半 胱(C)天冬(asp)蛋白酶(ase)的级联反应→DNA片 段化、染色质浓缩、胞膜 泡化、细胞皱缩、凋亡小 体形成→细胞裂解
（4）细胞因子受体
巨噬细胞表达单核细胞趋化蛋白-1受体 （MCP-1R）和巨噬细胞炎症蛋白-1α/β受体 （MIP-1 α/βR ）等趋化因子受体，可募集至感 染或炎症部位；巨噬细胞表达IFN-γ、M-CSF、 GM-CSF等细胞因子受体，通过与相应细胞因子结 合而使巨噬细胞活化。
2、巨噬细胞的主要生物学功能