第二章 联合用药及药物相互作用

（二）影响药物分布的相互作用
1、竞争蛋白结合部位 大部分药物以不同程度与血浆蛋白可逆 性结合，结合部位发生竞争性相互置换； 置换后，游离型药物增多，排泄和生物 转化作用增强 分布容积小、 t1/2 长、治疗窗狭窄的药 物被置换后具有明显的临床意义
药代动力学
A
靶 位 受体
B
游离药物
游离药物
（四）影响药物排泄的相互作用
排泄是指血液循环内的药物及其代谢 产物被转运到体外的过程
药物及其代谢产物主要经肾脏排出体 外，包括肾小球滤过、肾小管重吸收和肾 小管分泌等过程
药代动力学 肾小管 上皮细胞
肾小管管腔

肾小管上 皮细胞


血 液
血 液


药物在肾脏的转运
肾小球滤过 肾小管分泌 肾小管主动重吸收 肾小管被动重吸收 尿中排泄
改变药物吸收量/改变药物吸收速度
药代动力学
1-1 改变胃肠道pH，影响药物解离度
应用抗酸药后，影响弱酸性药物的吸收
多数药物在胃肠道以被动转运方式吸收，
遵循跨膜简单扩散规律，非解离型药物易 吸收，解离型药物则不易吸收(fig) 应用抗酸药后，提高了胃肠道的pH值，弱 酸性药物在碱性环境中解离部分增多，非 解离型药物减少，故吸收减少 阿奇霉素、喹诺酮类、利福平
1、竞争蛋白结合部位 2、改变组织分布量
药代动力学
（三）影响药物转化
1、细胞色素P450与药物代谢 2、肝药酶诱导作用——酶促作用 3、肝药酶抑制作用——酶抑作用
（四）影响药物排泄
1、干扰肾小管分泌 2、改变尿液pH值
3、改变肾血流
Fra Baidu bibliotek
（一）影响药物吸收的相互作用
联合用药后，若相互作用发生在药物吸 收之前，就有可能影响 胃肠道的酸碱度/胃肠蠕动和排空/吸收部位
1.0 利多卡因滴注 100 g/min 0.0
100
200
300 min
2.0
1.5 1.0 异丙肾上腺素
0.5 利多卡因滴注 100 g/min 0.0 100 200 300 min 分析静滴NA和异丙肾上腺素对利多卡因血药浓度的影响
(三)影响药物转化的相互作用
1、诱导肝微粒体酶活性
诱导的程度取决于
与四环素类形成难吸收的络合物 硫糖铝 减少苯妥英钠、喹诺酮类、甲状腺 素的吸收 离子交换树脂 与酸性药物结合，如华法林、阿司 匹林、洋地黄毒苷结合，减少其吸收
药代动力学
2-2 药物吸附后妨碍吸收
止泻药——白陶土、蒙脱石散
吸附与其同时服用的其他药物
药代动力学
3、改变胃排空或肠蠕动速度
胃排空的速度决定药物抵达小肠的速度、

咖啡因、麻黄碱、 大环内酯、氨茶碱 NH2
肠道
弱碱性药物
pH HO
弱酸性药物
胃 抗酸药：碳酸氢 钠、碳酸镁、三 氧化二铝 抑制胃酸胃液分 泌：抗胆碱药、 H2受体阻滞剂、 质子泵抑制剂
乙酰水杨酸、香豆 素、巴比妥、黄酮
pH
back
药代动力学
2-1 药物互相结合后妨碍吸收 钙盐、铁剂、铝碳酸镁
第二节 药物相互作用
种类
药物在体外的相互作用——配伍禁忌 药物在体内的相互作用 药动学的相互作用 药效学的相互作用
一、药动学的相互作用
吸收 分布 代谢
排泄
药代动力学
（一）影响药物吸收
1、改变胃肠道pH值 2、吸附或络合作用 3、改变胃肠蠕动 4、改变胃肠吸收
（二）影响药物分布
华法林、安定、氯氮卓、 氨基比林，茶碱 酚噻嗪衍生物 红霉素
三环类抗抑郁药 特非那定 氨茶碱
酶抑作用引起的药物相互作用
酶抑制药 使代谢降低，作用增强的药
利他林
异烟肼 对氨水杨酸 香豆素类
茶碱
双香豆素类、苯妥英钠 巴比妥类 苯妥英钠（慢乙酰化型者） 异烟肼、苯妥英钠 甲苯磺丁脲
氯丙嗪抑制其他药物代谢酶活性
临床药理学
联合用药及药物 相互作用
第二章 联合用药及药物相互作用
第一节
第二节
联合用药
药物相互作用
联合用药--培训要求
1、联合用药的基本原则
–正确诊断，明确用药目的
–根据药理学特点选药 –用药应注意个体化
–用药应少而精
2、联合用药的临床意义
–增加疗效，减少毒副作用 –降低耐药性 –提高生物利用度
–中西药联用，发挥协同作用
变肾血流量
第二节 药物相互作用
定义
同时或间隔一定时间先后使用两种或两 种以上的药物时，由于药物之间或药物 - 机体之间的反应，产生有利治疗的影 响或不良的影响，这些影响是单独应用 一种药物时所没有的。
第二节 药物相互作用
药物相互作用的结果
药效增强或减弱 毒副作用增加或减轻 药物理化性质变化 出现始料不及的不良反应
药代动力学
2、改变组织分布量
1) 组织结合位点的竞争置换
奎尼丁将地高辛从骨骼肌的结合位点上置换 下来，使地高辛的血药浓度增高 2) 改变组织血流量 去甲肾上腺素减少肝脏血流量，使利多卡因 的代谢速度下降，血药浓度增加 作用的后果取决于
被置换药物的蛋白结合率和分布容积
药代动力学
组织分布量变化的后果
磺胺类、水杨酸类药物保泰松、可以 置换甲苯磺丁脲等口服降血糖药，引起低 血糖反应； 保泰松、乙酰水杨酸、苯妥英钠等都 是强力置换剂，与双香豆素合用时，可将 双香豆素从蛋白结合部位置换出来，引起 药理作用的加强，导致出血。
药代动力学
病例分析
长期服用格列本脲的糖尿病患者，因 细菌感染而服用甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲噁唑， 结果导致低血糖发生 磺胺类药物可将格列本脲从蛋白结合部位置 换下来，使其游离浓度增加，作用增强，产 生低血糖
– 根据药理学特点选药
– 用药应注意个体化 – 用药应少而精
药物相互作用--培训要求
1、药动学相互作用
• 影响药物的吸收——改变胃肠道pH值、吸附或联合作用、
改变胃肠蠕动、改变胃肠吸收 • 影响药物分布 • 影响药物代谢——细胞色素P450酶与药物代谢、肝药酶诱 导、肝药酶抑制、改变肝血流量
• 影响药物的排泄——干扰肾小管分泌、影响尿液pH值、改
药代动力学
影响胃肠蠕动和排空的药物
延缓 阿托品及其它抗胆碱药 (普鲁本辛、颠茄) 阿片类药物 三环类抗抑郁药 吩噻嗪类抗精神病药 抗组胺药(H1拮抗剂) 促进 胃动力药：胃复安 (甲氧氯 普胺)、吗丁林、西沙比利 泻药：大黄、番泻叶
普鲁本辛(抗胆碱作用)+地高辛 甲氧氯普胺(D2拮抗剂，加强胃肠运动) +地高辛
药代动力学
1-2 改变胃肠道pH，影响药物溶解度
抗酸药、H2受体阻断药、质子泵抑制剂 减少酮康唑、伊曲康唑等的溶解 进而影响这些药物在小肠的吸收
老年人胃酸缺乏
药代动力学
酮康唑：
在酸性溶液中才能溶解吸收 西米替丁影响酮康唑----生物利用度下降65% 四环素： 胃液中酸度高时，药物溶解完全，吸收较好 阿司匹林： 为弱酸性药物，与NaHCO3同服时，后者提高 胃液pH，可促进药物溶解，有利于肠道吸收 （但因胃液pH值升高，药物解离增多，在胃 中吸收会减少）
酶诱导药物 巴比妥类 苯妥英钠 乙醇 使代谢增快，作用减弱的药物
香豆素类、糖皮质激素 洋地黄霉甙、苯妥英钠 糖皮质激素、维生素D 香豆素类、口服避孕药 苯妥英钠、华法林 甲苯磺丁脲、氨基比林
灰黄霉素、水合氯醛
保泰松
香豆素类
氢化可的松 氨基比林
药代动力学
巴比妥类催眠药物
巴比妥类催眠药物可促进-受体阻断 剂、西咪替丁、苯妥英钠、口服抗凝药、 皮质激素等药物代谢酶的活性——“酶促 作用” "酶促作用"加速了这些药物的代谢酶 的活性，使这些药物被迅速降解而低疗效
第一节 联合用药
联合用药 同时或间隔一定时间使用两种或两种以上的 药物。 联合用药可以产生协同作用也可以产 生拮抗作用。 联合用药的目的（临床意义） 提高疗效（含提高生物利用度） 减轻毒副作用 减缓耐受性 延缓耐药性 治疗多种或复杂的病症
第一节 联合用药
联合用药的基本原则
– 正确诊断，明确用药目的
药代动力学
2、抑制肝微粒体酶活性
A. 酶含量减少
B. 酶催化活性下降 (酶含量不变) 1. 可逆性抑制 2. 准不可逆性抑制： 体外有，体内不明显 3. 不可逆性抑制
药代动力学
酶抑制作用
肝药酶抑制剂：通过减弱肝药酶的活性而 抑制另一类药物的代谢，使后者半衰期延 长，血药浓度提高， 作用增强。 肝药酶抑制剂：西米替叮 可能导致中毒反应的发生
氯丙嗪的“酶抑作用”，提高目标药 物的血药浓度，增强药物的疗效，甚至引 起中毒 氯丙嗪与普萘洛尔合用时，由于前者 抑制了后者药物代谢酶的活性，使普萘洛 尔血药浓度上升，引起心率缓慢，血压降 低，甚至休克
药代动力学
地 西 泮 的 N- 去 甲 基 化 ， 是 由 CYP2B6、2C和3A4催化完成的 病人同时服用抗抑郁药氟伏沙明 时，后者可抑制 CYP2B6、2C 和 3A4 的活力，降低对地西泮的代谢能力， 表现为药物代谢动力学参数的改变
血 浆
白蛋白
A
药物竞争蛋白结合部位 单独给甲药 B 甲药+乙药
药代动力学
与血浆蛋白结合的置换作用
相互作用药
(强力结合药)
目标药
(被置换药)
水杨酸类、呋塞米 磺酰脲类 水合氯醛 华法林 水杨酸类、呋塞米、磺胺类 甲氨蝶呤 乙氨嘧啶 奎宁 呋塞米 水合氯醛 维拉帕米 卡马西平、苯妥英钠
药代动力学 基本规律
药代动力学
普鲁本辛与地高辛合用
丙胺太林(普鲁本辛)抑制胃肠蠕动，增加 地高辛的吸收，可使血药浓度提高30%。 西沙必利可减少环孢素、地西泮的吸收
抗胆碱药可增加地西泮、左旋多巴的吸收
阿片类可增加乙酰氨基酚的吸收
药代动力学
4-1 破坏肠粘膜，妨碍肠道吸收
一些药物可损坏肠粘膜的吸收功能，引起 吸收不良
新霉素减少地高辛的吸收 对氨基水杨酸使利福平血药浓度下降50% 环磷酰胺减少乙酰地高辛的吸收 甲氨蝶呤破坏肠粘膜，妨碍其他药物的吸收 顺铂减少苯妥英钠、维拉帕米的吸收
药代动力学
4-2 改变肠道菌群，影响肠道吸收
肠道内菌群的作用： 可分解代谢某些药物，如地高辛 合成维生素K 红霉素: 抑制肠道内菌群 可增加地高辛的吸收，使血药浓度高一倍 使维生素K合成减少，增加口服抗凝药作用 减少口服避孕药的肠肝循环，降低疗效
药代动力学
3、改变胃排空或肠蠕动速度
胃肠动力药：甲氧氯普胺、多潘立酮、西沙比利
泻药：硫酸钠、酚酞、番茄叶、乳果糖、纤维素
止泻药：地芬诺酯、氯苯哌酰胺、丁哌洛胺
抗胆碱药物：颠茄、阿托品
药代动力学
甲氧氯普胺与地高辛合用
甲氧氯普胺可加速胃肠道蠕动，进而 影响某些药物的吸收 地高辛、维生素B2只能在十二指肠和 小肠上部吸收，与甲氧氯普胺合用时，因 甲氧氯普胺加速肠道蠕动，使药物迅速通 过吸收部位，减少吸收而降低疗效 吗丁啉可使某些药物吸收减少，血药浓度下降
血浆蛋白结合率大于85%的
不良反应后果严重 血浆蛋白结合率小于85%的 不良反应后果相对较轻 分布容积小，引起严重不良反应的几 率高，如华法林 分布容积大，引起严重不良反应的几 率相对较小，如苯妥因钠
利 多 卡 因 血 浓 度 g/ml 利 多 卡 因 血 浓 度 g/ml
4.0 3.0 2.0 去甲肾上腺素
药代动力学
酶抑制剂的作用后果取决于 目标药的毒性与治疗窗的大小
酮康唑抑制 CYP3A4 导致特非那定代谢 障碍，引起QT间期延长和扭转性室速
其他代谢途径的强度
CYP450的多态性
药代动力学
酶抑作用引起的药物相互作用
酶抑制药 物 氯霉素 西咪替丁 使代谢降低，作用增强的药 苯妥英钠、甲苯丁脲 氯磺丙脲、香豆素类
相互作用对药物排泄的影响
肾小管分泌为主动转运过程，需要
特殊的转运载体，即酸性药物载体和 碱性药物载体 当两种酸性药物或两种碱性药物合 用时，可相互竞争载体
影响肠道的药物吸收:胃排空慢，吸收 亦慢；胃排空快，吸收亦快
胃肠蠕动减慢，内容物停留时间延长，
会增加药物的吸收；反之，则减少药物 的吸收
药代动力学
3、改变胃排空或肠蠕动速度
胃肠蠕动加快，药物起效快，但可能吸收不完全 胃肠蠕动减慢，药物起效慢，但可能吸收完全 胃肠动力药和泻药—— 可使其他药物吸收速度加快，但吸收量减少 抗胆碱药和止泻药—— 可使其他药物吸收速度减慢，但吸收量增多
诱导剂的剂量、t1/2
诱导的结果
酶的底物浓度降低 代谢产物浓度增高
药代动力学
酶诱导作用引起的相互作用
诱导剂
拉莫三嗪 利福平 苯妥英钠 酗酒 苯妥英钠 利福平
目标药物
卡马西平 口服避孕药 环孢素 对乙酰氨基酚 糖皮质激素
结果
代谢产物毒性增强 避孕失败 作用减弱 代谢产物毒性增强 治疗失败
酶诱导作用引起的药物相互作用