药品生产过程中微生物控制

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设备
卫生管理
生产管理
GMP与微生物控制
机构 与
人员
环境 卫生 工艺 卫生
厂房 卫生
人员 Y 卫生
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厂房 与 设施 Y
Y
设备 物料 卫生 验证
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
文件
Y Y Y Y
生产 质量 管理 管理
Y
Y
Y
Y
生产过程中微生物污染控制：事前控制
n 生产过程的风险分析 与评估
n 过程设计
n 处方设计 n 灭菌工艺设计 n 工艺设计 n 工艺审查
n 消毒柜的排气阀已被碎玻璃和纸团堵塞，导 致在灭菌时，消毒柜内的空气无法顺利排 出，局部空间达不到预定灭菌温度；
n 温度记录已损坏在； n 在取样和检测方法上存在失误。
4
美国非肠道药物学会注射剂无菌测试结果
n 试验目的：不合格的可能性(%)
n 试验批量：60,000支
n 试验方法：按美国药典无菌测试方法
酸
•保存期短
•通常因操作者的不满而不被采用
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消毒剂的SOP
• 使用频率 • 交替使用 • 接触时间 • 适当稀释 • 清洁方法 • 使用期限 • 无菌状态
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消毒剂的使用 • 无菌保护喷雾器——杜绝空气污染 • 浸渍抹布——含酒精或生物消毒剂 • 标准单位计量浓缩液——适用于大面积区域、
墙壁、地面及天花板
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医药工业洁净室(区)的环境控制与评价
n 检验过程调查 n 清洁消毒过程调查 n 洁净室各项物理参数调查 n 人员受训状态调查 n 以上各项调查数据中未发现任何异常
27
医药工业洁净室(区)的环境控制与评价
?
进一步的调查揭示……
28
医药工业洁净室(区)的环境控制与评价
n 灭菌工艺调查 n 灭菌工艺参数达到验证要求 n 手套和无菌服的灭菌装载方式未按相应SOP规 定执行，实际操作过程与验证要求明显不符 n 导致手套和操作服灭菌不彻底，从而检出污染 微生物 n 由于人员活动，此微生物进一步污染了临近设 施
生产环境
？
操作人员
?
生产过程
?
污染的来源与控制:空气、压缩空气
存在的
微生物 类型
来源
产芽孢的细菌： 尘埃
杆菌属、梭菌属 人的皮肤
的菌种
人的体液
不产芽孢的细菌：衣服
葡萄球菌属、链 球菌属
水滴
霉菌：青霉属、 曲霉属的菌种
酵母菌：红酵母 菌属的菌种
影响因素
附着的微粒 大小
空气的湿度 决定的沉降 系数
监测方法
物料未保 护，导致污 染
从灭菌溶剂 在结晶
卫生操作
无菌丝酵母菌等
等ห้องสมุดไป่ตู้
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污染的来源与控制:建筑、设备
存在的 微生物
类型
霉菌：分枝孢子 霉菌、曲霉菌
来源
墙壁 天花板 地板 排水 门窗 设备 管道
影响因素 材料选型 施工 维护 洁净设计
监测方法 接触皿法 清洁验证
措施与手段
卫生设计 卫生材料 清洁（SOP、 清洁剂、消 毒剂） 灭菌 清洗室设计 清洁工具
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案例：生物消毒剂研究
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术语
n 消毒剂
n 正确使用时可以使细菌量减少99.9%.
n 杀菌剂
n 正确使用可以杀死无性生殖细菌、目标病毒和目标真菌
n 细菌下降4个对数级 n 病毒下降3个对数级 n 真菌下降6个对数级
n 灭菌剂
n 正确使用可100％杀死所有微生物，包括孢子（枯草杆菌、 生孢梭菌）
防护衣
污染的来源与控制:物料
存在的 微生物
来源
影响因素 监测方法 措施与手段
类型
动物源性致病菌 未经处理 物料处理的 微生物限度 热处理
如：大肠杆菌、 的物料 效率
过滤
沙门菌
辐射
植物源性致病菌
储存条件
环氧乙烷
如：欧文菌、假 物料操作 单胞菌、乳酸菌、中的污 芽孢杆菌、链球 染，如取 菌、黑霉菌、链 样、操作 格菌、镰刀霉菌、等
n 1971年4月22日生产导致上述败血症的输液药剂的厂家的 注册文号被取消。
n 美国1976年的统计数字表明，前十年内因质量问题从市场 撤回输液产品的事件超过600起，410人受到伤害，54人死 亡。
3
案例分析(续）：
n 德旺波特事故：英国德旺波特医院输液 灭菌过程不力而导致污染，造成6例败血 症患者死亡的事故。
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污染源的控制
n 工艺用水
n 合适的工艺用水系统，使之合理设计、适当 安装、定期验证和有效监控；
n 合适的水系统的消毒灭菌措施及验证规程； n 合适的高于法定标准的内控标准及检验方法。 n 合适的工艺用水系统的维修规程。
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污染源的控制
n 表面（厂房、设备等）
n 合适的材质控制与选用； n 合适的消毒灭菌规程； n 合适的验证方法； n 合适的维修规程。
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污染的来源与控制:人的皮肤和呼吸道
存在的 微生物
来源
类型
金黄色葡萄球菌 皮肤
八叠球菌
类白喉菌
头发
不动杆菌
产碱菌 亲脂的酵母菌
耳道分 泌物
真菌类的表皮癣菌、
小芽孢癣菌、发癣 不良操
菌
作习惯
浮生细菌（耳道）
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影响因素
接触药物的 机率
卫生操作习 惯培训
监测方法 接触皿法
措施与手段
个人卫生措 施（洗涤、 更衣、消毒）
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GMP与微生物控制
厂房与设施
物料
空气净化技术 生产环境卫生
验证 原料卫生
辅料卫生
质量管理
清洁验证
工艺卫生监测
灭菌验证
环境卫生监测
公用工程卫生 包装材料卫生 设备验证
个人卫生监测
体检管理
工艺用水卫生 清洁规程
生产人员卫生 设备清洁 卫生培训
卫生管理制度
微生物 控制
防止污染与 混淆的 的措施
机构与人员
93.9
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杀孢子剂 n 乙醛 n 次氯酸盐 n 双氧水 / 过乙酸 n 专有配方
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部分杀孢子剂的属性
乙醛 次氯酸盐
•时间接触以杀灭孢子 •具有毒性、刺激性，可引起呼吸困难 •通常不被健康与安全部门管理者采用 •刺激性、腐蚀性 •可能有微粒残留 •通常因设备耗损而不被采用
双氧水及过乙 •具有毒性、刺激性、腐蚀性
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药物变质反应的类型
n 由微生物污染的药物引起的感染（细菌污染反 应）
n 药物的物理形状的改变 n 药物的化学成分变化 n 药物的疗效变化 n 热源质变化
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影响药品被微生物污染的的因素
n 污染物的的类别 n 污染的接种量 n 营养因素 n 含湿量 n 氧化还原电位 n 储存温度 n PH n 包装设计
药品生产过程中微生物控制
吴军 www.ysu6.com
2009.1 海口
1
本节内容
n 案例分析 n 为什么要对药品生产进行微生物控制？ n 影响药品被微生物污染的的因素 n 微生物的污染途径 n 无菌制剂的微生物控制要点
2
案例分析：
n 1970年10月和1971年4月，美国疾病控制中心（CDC）报 告有败血症流行，该病的流行与静脉输液药剂有关。该中 心报告说：截至到1971年3月6日，在美国7个州中的8家医 院里发现有150例细菌污染病例。一周以后，败血症的病 例升至350例。到1971年3月27日则达到405人。
n 下降6－7个对数级
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使用条件
n 浓度 n 时间 n 温度 n 表面 n 生物负荷 n 水的硬度
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理想的生物消毒剂
n 可杀死广泛的微生物 n 对人类无毒害 n 不会腐蚀或沾污设备 n 具有清洁剂作用 n 稳定 n 起效快 n 不会被有机物灭活 n 极小的残留 n 价格合理
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杀菌剂的成分
n 检验方法
n 设计 n 实验室控制
n 设施、设备设计、安 装与验证
n 洁净等级 n 在线清洁与灭菌装置 n 工艺验证（公用系统、
无菌工艺、检验方法）
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生产过程中微生物污染控制：事中控制
n 环境的洁净度和卫生 管理
n 清洁 n 人员培训 n 环境监控
n 原材料的质量
n 质量标准的制定 n 取样 n 质量检测
n 质量控制与记录
n 清洁SOP n 在线灭菌 n 电子记录
n 包装、储存和运输
n 适宜的存储条件
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案例：医药工业洁净室(区)的环境控制与 评价
n 环境监控有助于动态审查相关SOP的执行情况 n 无菌灌封生产环境监控过程中发现 Ø 多位操作者的手套表面微生物严重超标 Ø 部分设施表面检出少量相同污染微生物
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无菌保护喷释系统 n 无尘室消毒用专利喷雾器 n 防止空气“回吸” n 扳机式喷雾器优点 n 无孢子酒精
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污染源的控制
n 物料
n 对主要供应商质量体系评估； n 合适的高于法定标准的内控标准； n 合适的消毒灭菌和过滤规程； n 合适的物料处理规程与设备； n 合适的控制和测试方法，确保清洁水平和灭
破伤风梭菌 绿铜假单胞菌 金色葡萄球菌 破伤风梭菌 绿铜假单胞菌 洋葱假单细胞 假单细菌、欧文菌、肠杆菌属亚种 黏质沙雷菌、肠道细菌属亚种
1981 1983
外科敷药 水性肥皂
梭菌属亚种 斯氏假单胞菌
1986 具有消毒作用的漱口剂 大肠杆菌
6
微生物污染
Vegetative bacteria 活动性细菌
真实的不合格率
测试20支样品 不合格的可能性
测试40支样品 不合格的可能性
1％
18.2%
33.1%
5％
64.2%
87.2%
15％
96.1%
99.8%
30％
99.9%
100.0%
5
药品中发现的污染菌
1907 1943 1946 1948 1966 1970 1972 1977
鼠疫疫苗 荧光素滴眼液 免疫血清疫苗 滑石粉 抗生素眼药膏 洗必泰消毒剂 静脉注射剂 隐形眼镜护理水
n 合适的人员流向及限制进入洁净室（区）的通道； n 适当的设备位置，防止过量处理物料，减少人员移
动； n 严格限制在洁净室（区）工作的人员数； n 合适的人员操作规程。
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污染源的控制
n 空气
n 合适的空气净化系统； n 合适的检查空气洁净度的方法； n 合适的空气净化系统的验证规程； n 合适的空气净化系统的维修规程。
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生产过程中微生物污染控制：事中控制
n OOS处理
n 质量调查 n 污染菌种鉴别、分离、存放 n 产品处理
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案例：实验室偏差调查示意图
仪器 ＆设备
人员失误
试管 灭菌釜
疲惫
失误
操作
培训
更换供应商
培养基 污染
HEPA
泄漏 无合格证
环境条件
检验 结果 超标
操作服
破裂
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污染源的控制
n 人员
n 在洁净区（室）内身体要全部遮盖，在一般区要部 分遮盖；
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药品中微生物污染的特殊性
n 是能繁殖的活细胞生物。 n 数量少而分布不均匀。 n 多数处于受损伤状态。 n 生存环境的多样性及复杂性。
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在我们日常生产过程中会有吗?
污染类型
尘埃污染 微生物污染 残留物污染
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传播污染媒介
空气 水 表面 人员
造成污染的原因
原材料
？
内包装材料 ？
设备与容器 ？
• 成分：
•水 • 溶剂 • 抗微生物剂 • 氧化剂 • 螯合剂
•碱 •酸 • 表面活性剂
溶剂 增溶和稳定 杀死、减少微生物 氧化、杀死微生物 连接钙、铁、稳定氧化剂、加 强抗微生物剂的作用 提供碱性 提供酸性 润湿
40
关键的环境产品
频率
41
灭菌剂 H2O2/PAA,NaOC 地板、墙体、设备
l
杀菌剂 酚类和醛类 地板、墙体、设备
消毒剂 70％ IPA 产品接触表明
效力
对细菌及真菌有效的生物消毒剂 n 酒精 n 四氨化物 n 苯酚 n 两性表面活性剂
以上消毒剂均无杀孢子效能
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液体消毒剂技术验证
%减少的个体 金黄色葡萄球 菌
喷雾70%变性 酒精
99.8
抹擦70%异丙 醇
99.6
喷雾兼抹擦 100.0
枯草芽孢杆菌
27.6
80.6
9
%被污染 60.0 66.7 60.0 57.1
%杆菌 40.0 16.6 20.0 42.9
微生物污染导致药物变质反应
n 引起药物变质的条件： n 存在着低水平的病原微生物或者高水平的条 件致病性微生物； n 存在着有毒的微生物代谢产物，即使原始微 生物已死亡或除去，仍留有毒性； n 在药品中存在可捡出的物理、化学变化。
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污染:
污染就是指当某物与不 洁净的或腐坏物接触或 混合在一起使该物变的 不纯净或不适用时，即 受污染。
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微生物的污染途径
n 自身污染：由于患者和员工自身携带微生物而污染。 n 接触污染：由于和非无菌的用具、器械或人的接触而污
染。 n 空气污染：由于空气中所含微生物的沉降、附着或被吸
入而污染。 n 其他污染：由于其他因素（如昆虫）而污染。
浮游菌监测 沉降菌监测
措施与手段
过滤 层流技术 化学消毒 紫外线（UV)
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污染的来源与控制:水
存在的 微生物
类型
革兰阴性菌（98 ％） 微球菌属 酵母菌 真菌 放线菌
来源
原水 软化水 去离子水 蒸馏水 反渗透水 分配系统
影响因素
原水质量
水的处理与 分配
监测方法 膜过滤法
措施与手段 化学法 过滤法 光处理法
Fungi and mould 真菌与霉
Virus 病毒
7
为什么要对药品生产进行微生物控制？ n 有些微生物可以致病。 n 控制药源性感染； n 不能让我们的顾客有感染致病微生物的潜在
危险。
8
常用于隔离间的物品样本测试
Item 物品 Syringe package 注射器包装 Swab package 棉签包装 Needle package 针具包装 Sharps bin 针头收集箱