α—突触核蛋白与帕金森病相互关系研究进展

α—突触核蛋白与帕金森病相互关系研究进展α-突触核蛋白是一种可溶性小分子蛋白主要在中枢神经系统的突出前末梢

表达。近年来关于α-突触核蛋白和帕金森病等神经退行性病的密切关系被广泛报道越来越多。在本综述中，详细介绍了α突触核蛋白的构成、生理功能和作用、病理生理、聚合机制等方面的研究进展，从α-突触核蛋白的角度理解帕金森病的发生机制。

标签：α-突触核蛋白；中枢神经系统

帕金森病（Parkinson’s Disease，PD）发病率在65岁以上人群中高达1%，神经系统退行性疾病中排在第二位，尤其男性罹患为多[1]。PD的临床特点集中在严重的运动性症状，包括静止性震颤、肌强直、姿势反射异常以及运动减少[2-3]。这些症状障碍可以与自主神经功能障碍、抑郁障碍、痴呆等其他神经精神功能障碍伴发[4]。病理学上PD特点为黑质致密部多巴胺神经元显著的退行性变，导致纹状体投射区或脑干多巴胺神经元投射的减少以及一系列运动皮质系统有关的运动功能障碍。这一神经退行性变伴随着存活多巴胺神经元和受累神经细胞胞浆和突触中路易小体的表现，但具体机制目前尚不清楚[5]。

尽管许多研究者试图阐明选择性多巴胺神经退化的机制，但PD仍是一种病理研究不明的散发性神经退行性疾病。基因和环境危险因素目前收到广泛的关注，但神经退行过程的始动因素目前仍不清楚[6]。基于目前研究，迟发型原发性PD是由于复杂的多重易感基因和环境因素引起的。此外，若干PD单基因家族类型以發病早和显性或隐性以遗传染色体病为特征。在众多与PD可能的基因中，四种PD有关的突变包括α-synuclein[7]、parkin[8]、泛素羧基末端水解酶（ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L-1）[9]和DJ-1[10]。

尽管伴有特殊基因缺陷的家族性PD患者只占所有发病人群的一小部分，但对这些病例的研究可以有助于我们发现造成多因素散发性PD的核心蛋白通路。与α-syn编码有关的基因突变受到的重视，原因就在于在大多数家族性或散发性PD患者中，病理发现其路易小体中存在大量α-Syn纤维沉积[11-12]。

这一观察发现说明了尽管α-syn属于PD患者中不常见突变，但通过一些不正常的代谢性过程的积累，这些蛋白在家族或散发性PD的病例中起到了重要作用。

1 α-syn的分布和结构

α-Syn和β-Syn、γ-Syn同属于synuclein家族[13]，该家族蛋白只存在于脊椎动物中。α-Syn在脑部（尤其是新皮层、海马、纹状体、丘脑和小脑）的突触前末梢中广泛表达[14-15]。α-syn基因定位于4q21[16]。所有突触核蛋白的基因排序均类似，但是只有alfa-Syn与疾病相关。α-Syn最初在太平洋电鳗”加州电鯆”的放电器官中被发现。数百种保守的α-syn蛋白类似物存在于人类、鸟类、小鼠、

小牛、大鼠等物种之中，但在果蝇、线虫等地等生物中则未发现。人类α-syn在突触前蛋白中占大多数，并在细胞核周围位置被非Aβ成份识别（NAC，non-Aβcompon ent）识别，NAC在阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）患者胞外广泛沉积。α-Syn是一种极耐热小分子蛋白（14kDa），由140个氨基酸残基组成[13]。α-Syn是可溶性、非自发折叠性蛋白，主要结构为随机螺旋[17]，但在与其他配体蛋白结合后可引起原结构状态改变和折叠，获得二级结构元件[18]。

α-syn的序列可分为三个结构域。高度保守的氨基末端α-syn域（1-65残基），包括6段，由11个氨基酸不完全重复拷贝KTKEGV序列，该结构域在溶液中无法单独存在，但可以α螺旋结构（该结构由两个不同的α螺旋构成，易被阻断）[19-20]。该α双股螺旋是A2脂蛋白结合域的位点[21]。与其结构特征相匹配，alfa-syn倾向于结合于负电荷的磷脂双分子层并形成α螺旋[17-18，21]，提示该蛋白通常为膜相关性。最近研究发现，脂质环境可以促进α-syn折叠并且加速α-syn沉积，提示脂质相关性的α-syn的异常折叠有关，α螺旋形成域上可能形成两个无意义突变。在p53位点将丙氨酸改为苏氨酸，在p30位点将丙氨酸改为脯氨酸，以上这些突变被发现是引起早发性PD的染色体改变。A53T突变发现于意大利-希腊家族PD患者的路易小体中，而A30P突变则发现于德国的小型PD 家族内[22]。以上这些突变造成了α-syn更易于随机螺旋，进而使沉积更易发生。有研究发现A30P和A53T突变增加α-syn的寡聚化的比率，A53T增加纤维形成率，而A30P则降低之[23]。

α-syn中心疏水域（66-95残基）称为NAC，这也是AD淀粉样蛋白的第二大组成部分[24]。它可以淀粉样形成倾向，可以是随机螺旋改变为β片层结构并形成Aβ样蛋白原纤维或蛋白纤维[25]，这也是α-syn和β-syn以及γ-syn的显著区别。NAC在Ser87位携带一个磷酸化位点[26]。

α-syn酸性C末端（96-140残基）没有确认的结构元素，但拥有强烈的负电荷酸性氨基酸。与其余两个区域的高度保守不同，C末端在不同物种中表现在体积和次序方面差异巨大[27]。C末端含有一个酸性区域（125-140残基）对于α-syn 的伴侣样生理所用至关重要，研究发现C末端的突变后α-syn的伴侣作用消失[28]。C末端在Tyr-125、-133、-136和Ser129区域发现了磷酸化位点[29]。Tyr-125残基可被两个Src家族蛋白酪氨酸激酶，c-Src[30]和Fyn[31]磷酸化。被Src家族激酶磷酸化有不会阻止和促进alfa-syn的多聚化。α-Syn在体外环境下已被证明为蛋白酪氨酸激酶p72syk显著的底物。一旦被syk或其他酪氨酸激酶酪氨酸磷酸化，α-Syn会出现失去寡聚化的能力，这说明酪氨酸有明确的抗神经退行性病变的作用。考虑到α-syn需要C末端来完成伴侣样作用，可以想象到这一区域被酪氨酸磷酸化后可能使alfa-syn作用受到影响。然而这一过程在体内尚未被完全证实。α-Syn可以被蛋白激酶CKI和CKII等丝氨酸磷酸化[26]。Ser-129残基也可以被G蛋白偶联受体蛋白激酶（G-coupled receptor protein kinases，GCRP）磷酸化[32]。研究发现磷酸化的Ser-129通过改变α-synC末端电势分布和疏水性来促进alfa-syn纤维细丝的寡聚化[33]。分布广泛且选择性的α-syn在Ser-129位点上的磷酸化在包括路易小体在内的许多突触核蛋白病理损伤中被发现。另一些C 末端残基翻译后修饰包括Ser-129位点的甘氨酸化[33]以及Tyr-125、-133和-136