甲基戊二酸的合成工艺优化
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通过对氨解工艺原料及溶剂的改进和优化， 实现了溶剂的循环、回收利用； 并对加成缩合工艺 的反应条件、催化剂做了改进，使产品的总收率提 高到 77% ，降低了成本，简化了工艺，且溶剂能循 环使用，降低了环境污染，该工艺目前已达到中试 生产的水平，具有良好的应用前景。
1 实验部分
1. 1 仪器和试剂 目视熔点测定仪 WRR（ 上海精密科学仪器有
孙志忠* ，孙 野，郭乙杰，潘海琼，白冬妹，于 鹏
（ 黑龙江大学化学化工与材料学院，黑龙江 哈尔滨 150080）
摘要： 以氰乙酸乙酯为起始原料，经氨解反应、加成缩合反应和水解脱羧反应三步合成了 β-甲基戊二酸，总收 率为 77% 。对各步反应条件做了优化，开发了一条原料易得、操作简单、收率高、溶剂可循环使用、环境污染 小的 β-甲基戊二酸合成工艺路线，适于批量生产。采用间接法通过 GC-MS 分析了水解脱羧反应得到的 β-甲 基戊二酸和所含杂质，从而探讨了该反应的机理。 关键词： 氰乙酸乙酯； 氰乙酰胺； 3-甲基戊二酸 中图分类号： O626. 4 文献标识码： A
Abstract： β-Methylglutaric acid was synthesized through three steps of ammonolysis，addition-condensation，hydroxylation-decarboxylation by using ethyl cyanoacetate as a raw material，the overall yield was 77% . Conditions of every step was optimized. The process was easy to gain materials，simple operation，high yield，solvent reusing，low environmental pollution and suitable to scale production. The product and by-product of hydroxylation-decarboxylation were analysed using indirect method by GC-MS and the possible mechanism was discussed.
氰乙酸乙酯； 氨气； 三聚乙醛； 二乙胺； 三乙 胺； 吡啶； 浓盐酸； 浓硫酸（ 以上试剂均为市售分析 纯） 1. 2 合成方法 1. 2. 1 氰乙酰胺的合成 将氰乙酸乙酯（ 100. 0 g，0. 88 mol） 和无水乙醇（ 100 mL，1. 72 mol） 置于 反应瓶中，将体系用冰浴降温至 5 ℃ 。开始通入 氨气，撤去冰浴，随着氨气的通入反应温度缓慢升 高，控制通入氨气的速度使氨气不溢出，达到温度 32 ℃ ，继续水浴保温反应 5 h。冷却，抽滤，并用冷 却的无水乙醇少量多次淋洗，产品烘干，得到白色 固体 71. 6 g，收率 96. 4% ，m. p. 119-120 ℃ （ lit. ［6］ m. p. 120-121 ℃ ） 。母液循环使用 5 次以上，平均
2 结果与讨论
β-甲基戊二 酸 合 成 工 艺 包 括 氨 解、加 成 缩 合 和水解脱羧三步反应，α，α’-二氰基-β-甲基戊二酰 胺中间体水解和脱羧反应一般需要在 12-15% 盐 酸水溶液中回流反应即可，反应效果较好，本试验 的结果与文献报道结果相近，可见影响合成 β-甲 基戊二 酸 收 率 和 纯 度 主 要 为 氨 解 和 加 成 缩 合 两 步，因此本试 验 主 要 对 影 响 上 述 两 步 合 成 反 应 工 艺条件进行 了 研 究，并 对 加 成 缩 合 过 程 的 机 理 进 行了探讨。 2. 1 氰乙酰胺的合成的讨论 2. 1. 1 反应溶剂对产率的影响 氰乙酰胺的合 成文献报道［5，6］通常采用水做溶剂，与氨水在低温 下反应。由于 产 品 水 溶 性 较 好，造 成 反 应 的 收 率
β-甲基戊二 酸 合 成 方 法 的 报 道 并 不 多，主 要 是采用 β-甲基-γ-戊内酯、2-羟基-4-甲基四氢吡喃 和 3-甲基-1，5-戊二醇为原料用 60-65% 浓度的硝
酸氧化或空 气 氧 化 方 法，但 由 于 硝 酸 氧 化 过 程 中 会严重腐蚀设备，同时会有大量的有毒气体释放， 严重污染环 境 而 受 到 限 制，而 采 用 空 气 氧 化 法 制 备虽然解决 了 环 保 的 问 题，但 该 方 法 反 应 时 间 较 长，收率较低，因此成本较高； 近年来利用铂碳，金 属铋作催化剂在水中用氧气氧化上述三种化合物 获得了较好 的 效 果，不 过 由 于 采 用 贵 重 金 属 催 化 剂使得生产 成 本 大 幅 度 提 高，同 时 由 于 原 料 难 于 获得，因此该 项 技 术 的 开 发 和 应 用 仍 然 受 到 了 限 制［3］。除了上述合成方法以外利用氰乙酸乙酯为
产率在 95% 。最后母液乙醇回收利用。 1. 2. 2 α，α’-二氰基-β-甲基戊二酰胺缩合物的合 成 将上述氰乙酰胺（ 100. 0 g，1. 2 mol） 和水 650 mL 置于反应瓶中，加热溶解，冰浴降温接近 0 ℃ ， 加入催化剂量的三乙胺 3-4 mL 和新蒸乙醛（ 33. 4 ml，0. 6 mol） ，反应体系放热，用冰浴保持反应温度 在 3-5 ℃ ，反应过程中应用 TLC 进行监测（ 展开剂 ∶乙酸乙酯 ∶甲醇 ∶石油醚 = 4 ∶1 ∶1） ，反应 4 h，在反 应过程中反应体系不断有白色固体析出。抽滤， 冷水 洗 涤，烘 干，得 到 白 色 固 体 100. 5 g，产 率： 90. 5% ； m. p. ： 153-155 ℃ （ lit. ［6］ m. p. 152-154 ℃） 。 1. 2. 3 β-甲基戊二酸的合成 取上述制备的缩合 物（ 75. 0 g，0. 39 mol） ，以及浓盐酸和水分别 185 mL，在不断搅拌下，加热回流 8 h，反应液冷却，析 出大量无机盐，抽滤除去，滤液用乙酸乙酯萃取 45 次，合并有机相并用无水硫酸镁干燥。将干燥剂 过滤后回收溶剂，浓缩至与产品比例 1 ∶1，冷却待 产品析出，抽 滤，并 用 冷 的 乙 酸 乙 酯 洗 涤，滤 饼 干 燥得白色固体 β-甲基戊二酸 . 滤液及洗涤液浓缩 后用 10% HCl 进一步加热回流处理，冷却析出固 体，过滤，滤饼干燥得白色固体 β-甲基戊二酸。合 并两次所得产品共 51. 0 g，总收率： 90. 4% ，纯度： 99. 5% ，m. p. 83-85 ℃ （ lit. ［6］ m. p. 82-84 ℃ ） 。1 H NMR（ 400 MHz，DMSO） δ： 12. 07 （ s，1H） ，2. 32 – 2. 18（ m，2H） ，2. 10 （ dd，J = 13. 0，6. 3 Hz，1H） ， 0. 92（ s，2H） 。
第 23 卷第 8 期
第 820期11 年 8 月
化学研究与应用
邹 涛等： 两种补Ch硒em产ica品l R中ese硒arc的h a测nd定Ap及pli其cat生ion物可利用性评估
文章编号： 1004-1656（ 2011） 08-1111-06
β-甲基戊二酸的合成工艺优化
Vol． 23，No． 8 Aug． ，2011
收稿日期： 2010-12-07； 修回日期： 2011-04-12 联系人简介： 孙志忠（ 1963-） ，男，教授，主要研究方向： 药物及天然产物的合成。Email： hxhd88@ sina. com
1112
Leabharlann Baidu
化学研究与应用
第 23 卷
起始原料，经 氨 解、加 成 缩 合、水 解 脱 羧 也 可 以 得 到甲基戊二 酸，但 目 前 文 献 报 道 其 总 收 率 较 低 还 达不到 50%［4-6］。综合以上因素并结合生产成本、 原料来源和 操 作 性 三 方 面 的 考 虑，我 们 选 择 了 氰 乙酸乙酯为 起 始 原 料，采 用 以 下 工 艺 路 线 合 成 了 β-甲基戊二酸：
Process optimization of β-methylglutaric acid
SUN Zhi-zhong，SUN Ye，GUO Yi-jie，PAN Hai-qiong，BAI Dong-mei，YU Peng
（ 1. School of Chemistry and Materials Science，Heilongjiang University，Harbin 150080，China）
溶剂 乙二醇 1，2-二氯乙烷 无水乙醇 水
产率（ % ） 85. 7%
—
97. 0% 74. 3%
从表 1 试验结果中可以看出，反应在极性溶 剂条件下进行有利，在非极性溶剂中不利，且不能 生成产物。以乙二醇为溶剂得到的产品外观略微 显黄色，由 于 乙 二 醇 沸 点 较 高，挥 发 度 低 不 易 干 燥，另外溶解在乙二醇中产品回收困难，因此产率 不高； 在水中产品的转化率较高，但由于产品在水 中溶解度较大，不易析出，后处理麻烦，收率较低； 在无水乙 醇 条 件 下，虽 然 此 反 应 为 可 逆 反 应，但 NH3 的亲核性比乙醇强，且产物氰乙酰胺在乙醇 中溶解度较 低，随 反 应 进 行 产 品 不 断 析 出，因 此， 反应是有利于产物的生成，产率高，且纯度好不需 要进一步纯化处理； 另外反应过程中乙醇也是产 物之一，且容 易 回 收 利 用，降 低 了 成 本，避 免 了 环 境污染。 2. 1. 2 循环溶剂对产物的影响 根据反应特点， 在无水乙醇 做 溶 剂 时，反 应 过 程 中 同 时 产 生 副 产 物乙醇，试验 结 果 表 明 反 应 过 程 中 产 品 转 化 率 为 100% ，其它副产物较少，因此本试验考察了母液 循环使用对反应的影响，其结果如下：
表 2 循环溶剂对反应产率的影响 Table 2 The effects of circular solvent on the yield
循环次数 产率（ % ）
1
97. 0
2
98. 2
3
100. 0
4
94. 3
5
91. 2
6
90. 0
平均产率 95%
产品熔点 119. 5-120. 0 ℃ 119. 0-120. 1 ℃ 119. 1-119. 5 ℃ 119. 4-120. 2 ℃ 118. 7-119. 0 ℃ 117. 2-118. 0 ℃
第8 期
孙志忠等： β-甲基戊二酸的合成工艺优化
1113
不高，后处理麻烦，产品需要进行重结晶处理。而 且反应过程中生产的副产物乙醇无法回收利用。 针对上 述 问 题 和 反 应 特 点 本 试 验 采 用 氨 气 为 原 料，并考察了几种溶剂对反应的影响，结果如下：
表 1 不同反应溶剂对反应产率的影响 Table 1 The effects of different solvent on the yield
Key words： ethyl cyanoacetate； cyanoamide； β-methylglutaric acid
β-甲基戊二酸也称为 3-甲基戊二酸、甲基戊 二酸，是重要 的 医 药、精 细 化 工 中 间 体，广 泛 应 用 于尼龙纤维、润滑油、增塑剂以及用于麝香酮药物 等领域，另外 近 年 来 还 发 现 该 化 合 物 可 以 作 为 稀 土金属离子的萃取剂以及13 C 固体核磁共振光谱 的标准化合物［1-4］，因此甲基戊二酸化合物的开发 和应用研究一直受到人们的重视。
限公司） （ 温度计未经校正） ； 傅里叶变换红外光谱 仪 Spectrum one 美国 PE 公司（ KBr 压片，室温） ； 气相色谱-质谱联用仪 Agilent6890-5973N 美国安 捷伦公司色谱柱型号： DD-1 （ 30 m ×0. 25 m ×0. 25 μm） （ 测试条件： 程序升温起始温度 150 ℃ 升温 速率 10 ℃ / min 至 190 ℃ 升温速率 5 ℃ / min 至 240 ℃ 进样量： 0. 2 μL）
1 实验部分
1. 1 仪器和试剂 目视熔点测定仪 WRR（ 上海精密科学仪器有
孙志忠* ，孙 野，郭乙杰，潘海琼，白冬妹，于 鹏
（ 黑龙江大学化学化工与材料学院，黑龙江 哈尔滨 150080）
摘要： 以氰乙酸乙酯为起始原料，经氨解反应、加成缩合反应和水解脱羧反应三步合成了 β-甲基戊二酸，总收 率为 77% 。对各步反应条件做了优化，开发了一条原料易得、操作简单、收率高、溶剂可循环使用、环境污染 小的 β-甲基戊二酸合成工艺路线，适于批量生产。采用间接法通过 GC-MS 分析了水解脱羧反应得到的 β-甲 基戊二酸和所含杂质，从而探讨了该反应的机理。 关键词： 氰乙酸乙酯； 氰乙酰胺； 3-甲基戊二酸 中图分类号： O626. 4 文献标识码： A
Abstract： β-Methylglutaric acid was synthesized through three steps of ammonolysis，addition-condensation，hydroxylation-decarboxylation by using ethyl cyanoacetate as a raw material，the overall yield was 77% . Conditions of every step was optimized. The process was easy to gain materials，simple operation，high yield，solvent reusing，low environmental pollution and suitable to scale production. The product and by-product of hydroxylation-decarboxylation were analysed using indirect method by GC-MS and the possible mechanism was discussed.
氰乙酸乙酯； 氨气； 三聚乙醛； 二乙胺； 三乙 胺； 吡啶； 浓盐酸； 浓硫酸（ 以上试剂均为市售分析 纯） 1. 2 合成方法 1. 2. 1 氰乙酰胺的合成 将氰乙酸乙酯（ 100. 0 g，0. 88 mol） 和无水乙醇（ 100 mL，1. 72 mol） 置于 反应瓶中，将体系用冰浴降温至 5 ℃ 。开始通入 氨气，撤去冰浴，随着氨气的通入反应温度缓慢升 高，控制通入氨气的速度使氨气不溢出，达到温度 32 ℃ ，继续水浴保温反应 5 h。冷却，抽滤，并用冷 却的无水乙醇少量多次淋洗，产品烘干，得到白色 固体 71. 6 g，收率 96. 4% ，m. p. 119-120 ℃ （ lit. ［6］ m. p. 120-121 ℃ ） 。母液循环使用 5 次以上，平均
2 结果与讨论
β-甲基戊二 酸 合 成 工 艺 包 括 氨 解、加 成 缩 合 和水解脱羧三步反应，α，α’-二氰基-β-甲基戊二酰 胺中间体水解和脱羧反应一般需要在 12-15% 盐 酸水溶液中回流反应即可，反应效果较好，本试验 的结果与文献报道结果相近，可见影响合成 β-甲 基戊二 酸 收 率 和 纯 度 主 要 为 氨 解 和 加 成 缩 合 两 步，因此本试 验 主 要 对 影 响 上 述 两 步 合 成 反 应 工 艺条件进行 了 研 究，并 对 加 成 缩 合 过 程 的 机 理 进 行了探讨。 2. 1 氰乙酰胺的合成的讨论 2. 1. 1 反应溶剂对产率的影响 氰乙酰胺的合 成文献报道［5，6］通常采用水做溶剂，与氨水在低温 下反应。由于 产 品 水 溶 性 较 好，造 成 反 应 的 收 率
β-甲基戊二 酸 合 成 方 法 的 报 道 并 不 多，主 要 是采用 β-甲基-γ-戊内酯、2-羟基-4-甲基四氢吡喃 和 3-甲基-1，5-戊二醇为原料用 60-65% 浓度的硝
酸氧化或空 气 氧 化 方 法，但 由 于 硝 酸 氧 化 过 程 中 会严重腐蚀设备，同时会有大量的有毒气体释放， 严重污染环 境 而 受 到 限 制，而 采 用 空 气 氧 化 法 制 备虽然解决 了 环 保 的 问 题，但 该 方 法 反 应 时 间 较 长，收率较低，因此成本较高； 近年来利用铂碳，金 属铋作催化剂在水中用氧气氧化上述三种化合物 获得了较好 的 效 果，不 过 由 于 采 用 贵 重 金 属 催 化 剂使得生产 成 本 大 幅 度 提 高，同 时 由 于 原 料 难 于 获得，因此该 项 技 术 的 开 发 和 应 用 仍 然 受 到 了 限 制［3］。除了上述合成方法以外利用氰乙酸乙酯为
产率在 95% 。最后母液乙醇回收利用。 1. 2. 2 α，α’-二氰基-β-甲基戊二酰胺缩合物的合 成 将上述氰乙酰胺（ 100. 0 g，1. 2 mol） 和水 650 mL 置于反应瓶中，加热溶解，冰浴降温接近 0 ℃ ， 加入催化剂量的三乙胺 3-4 mL 和新蒸乙醛（ 33. 4 ml，0. 6 mol） ，反应体系放热，用冰浴保持反应温度 在 3-5 ℃ ，反应过程中应用 TLC 进行监测（ 展开剂 ∶乙酸乙酯 ∶甲醇 ∶石油醚 = 4 ∶1 ∶1） ，反应 4 h，在反 应过程中反应体系不断有白色固体析出。抽滤， 冷水 洗 涤，烘 干，得 到 白 色 固 体 100. 5 g，产 率： 90. 5% ； m. p. ： 153-155 ℃ （ lit. ［6］ m. p. 152-154 ℃） 。 1. 2. 3 β-甲基戊二酸的合成 取上述制备的缩合 物（ 75. 0 g，0. 39 mol） ，以及浓盐酸和水分别 185 mL，在不断搅拌下，加热回流 8 h，反应液冷却，析 出大量无机盐，抽滤除去，滤液用乙酸乙酯萃取 45 次，合并有机相并用无水硫酸镁干燥。将干燥剂 过滤后回收溶剂，浓缩至与产品比例 1 ∶1，冷却待 产品析出，抽 滤，并 用 冷 的 乙 酸 乙 酯 洗 涤，滤 饼 干 燥得白色固体 β-甲基戊二酸 . 滤液及洗涤液浓缩 后用 10% HCl 进一步加热回流处理，冷却析出固 体，过滤，滤饼干燥得白色固体 β-甲基戊二酸。合 并两次所得产品共 51. 0 g，总收率： 90. 4% ，纯度： 99. 5% ，m. p. 83-85 ℃ （ lit. ［6］ m. p. 82-84 ℃ ） 。1 H NMR（ 400 MHz，DMSO） δ： 12. 07 （ s，1H） ，2. 32 – 2. 18（ m，2H） ，2. 10 （ dd，J = 13. 0，6. 3 Hz，1H） ， 0. 92（ s，2H） 。
第 23 卷第 8 期
第 820期11 年 8 月
化学研究与应用
邹 涛等： 两种补Ch硒em产ica品l R中ese硒arc的h a测nd定Ap及pli其cat生ion物可利用性评估
文章编号： 1004-1656（ 2011） 08-1111-06
β-甲基戊二酸的合成工艺优化
Vol． 23，No． 8 Aug． ，2011
收稿日期： 2010-12-07； 修回日期： 2011-04-12 联系人简介： 孙志忠（ 1963-） ，男，教授，主要研究方向： 药物及天然产物的合成。Email： hxhd88@ sina. com
1112
Leabharlann Baidu
化学研究与应用
第 23 卷
起始原料，经 氨 解、加 成 缩 合、水 解 脱 羧 也 可 以 得 到甲基戊二 酸，但 目 前 文 献 报 道 其 总 收 率 较 低 还 达不到 50%［4-6］。综合以上因素并结合生产成本、 原料来源和 操 作 性 三 方 面 的 考 虑，我 们 选 择 了 氰 乙酸乙酯为 起 始 原 料，采 用 以 下 工 艺 路 线 合 成 了 β-甲基戊二酸：
Process optimization of β-methylglutaric acid
SUN Zhi-zhong，SUN Ye，GUO Yi-jie，PAN Hai-qiong，BAI Dong-mei，YU Peng
（ 1. School of Chemistry and Materials Science，Heilongjiang University，Harbin 150080，China）
溶剂 乙二醇 1，2-二氯乙烷 无水乙醇 水
产率（ % ） 85. 7%
—
97. 0% 74. 3%
从表 1 试验结果中可以看出，反应在极性溶 剂条件下进行有利，在非极性溶剂中不利，且不能 生成产物。以乙二醇为溶剂得到的产品外观略微 显黄色，由 于 乙 二 醇 沸 点 较 高，挥 发 度 低 不 易 干 燥，另外溶解在乙二醇中产品回收困难，因此产率 不高； 在水中产品的转化率较高，但由于产品在水 中溶解度较大，不易析出，后处理麻烦，收率较低； 在无水乙 醇 条 件 下，虽 然 此 反 应 为 可 逆 反 应，但 NH3 的亲核性比乙醇强，且产物氰乙酰胺在乙醇 中溶解度较 低，随 反 应 进 行 产 品 不 断 析 出，因 此， 反应是有利于产物的生成，产率高，且纯度好不需 要进一步纯化处理； 另外反应过程中乙醇也是产 物之一，且容 易 回 收 利 用，降 低 了 成 本，避 免 了 环 境污染。 2. 1. 2 循环溶剂对产物的影响 根据反应特点， 在无水乙醇 做 溶 剂 时，反 应 过 程 中 同 时 产 生 副 产 物乙醇，试验 结 果 表 明 反 应 过 程 中 产 品 转 化 率 为 100% ，其它副产物较少，因此本试验考察了母液 循环使用对反应的影响，其结果如下：
表 2 循环溶剂对反应产率的影响 Table 2 The effects of circular solvent on the yield
循环次数 产率（ % ）
1
97. 0
2
98. 2
3
100. 0
4
94. 3
5
91. 2
6
90. 0
平均产率 95%
产品熔点 119. 5-120. 0 ℃ 119. 0-120. 1 ℃ 119. 1-119. 5 ℃ 119. 4-120. 2 ℃ 118. 7-119. 0 ℃ 117. 2-118. 0 ℃
第8 期
孙志忠等： β-甲基戊二酸的合成工艺优化
1113
不高，后处理麻烦，产品需要进行重结晶处理。而 且反应过程中生产的副产物乙醇无法回收利用。 针对上 述 问 题 和 反 应 特 点 本 试 验 采 用 氨 气 为 原 料，并考察了几种溶剂对反应的影响，结果如下：
表 1 不同反应溶剂对反应产率的影响 Table 1 The effects of different solvent on the yield
Key words： ethyl cyanoacetate； cyanoamide； β-methylglutaric acid
β-甲基戊二酸也称为 3-甲基戊二酸、甲基戊 二酸，是重要 的 医 药、精 细 化 工 中 间 体，广 泛 应 用 于尼龙纤维、润滑油、增塑剂以及用于麝香酮药物 等领域，另外 近 年 来 还 发 现 该 化 合 物 可 以 作 为 稀 土金属离子的萃取剂以及13 C 固体核磁共振光谱 的标准化合物［1-4］，因此甲基戊二酸化合物的开发 和应用研究一直受到人们的重视。
限公司） （ 温度计未经校正） ； 傅里叶变换红外光谱 仪 Spectrum one 美国 PE 公司（ KBr 压片，室温） ； 气相色谱-质谱联用仪 Agilent6890-5973N 美国安 捷伦公司色谱柱型号： DD-1 （ 30 m ×0. 25 m ×0. 25 μm） （ 测试条件： 程序升温起始温度 150 ℃ 升温 速率 10 ℃ / min 至 190 ℃ 升温速率 5 ℃ / min 至 240 ℃ 进样量： 0. 2 μL）