阿托伐他汀的药物基因组学研究进展_贺宝霞

888
中国临床药理学杂志
第27卷
第11期2011年11月（总第145期）
综述
Review
阿托伐他汀的药物基因组学研究进展
Advances in search for pharmacogenomics of atorvastatin
收稿日期：2011－01－01
修回日期：2011－03－15
基金项目：广东省科技计划基金资助项目
（2009B080701105）作者简介：贺宝霞（1983－），女，博士，主要从事临床药理学和遗传药理学研究通讯作者：石磊，硕士生导师
Tel ：（020）36653436
E －mail ：lucyshi622._921@
贺宝霞1，2
，石磊2，赵树进
2（1.河南省肿瘤医院药剂科，郑州450008；2.
广州军区广州总医院药学部，广州510010）
HE Bao －xia 1，2，SHI Lei 2，
ZHAO Shu －jin
2
（1.Department of Pharmacy ，Henan Cancer Hospital ，Zhengzhou 450008，China ； 2.Department of Pharmacy ，Guangzhou General Hospital of Guang-zhou Military Command ，Guangzhou 510010，China ）
摘要：阿托伐他汀是目前临床上广泛使用的口服降脂药，其对冠心病的一级和二级预防具有重要作用；但其疗效以及不良反应存在显著的个体差异，这与药物
相关基因的多态性有关。

本文主要介绍了基因多态性在阿托伐他汀的代谢、
转运以及不良反应等方面的作用。

关键词：阿托伐他汀；基因多态性；药物基因组学中图分类号：R972.6；R968文献标识码：A 文章编号：1001－6821（2011）11－0888－04
Abstract ：Atorvastatin is widely used as an oral lipid －lowering drug and
it has an important role in the prevention of coronary heart disease.How-ever ，wide interindividual variations exist in the plasma lipid response to statin treatment including atorvastatin ，which may due to drug －related gene polymorphism.This review states the effect of gene polymorphism on the aspect of metabolism ，transportation ，receptor ，and adverse effect based on literature and cases in recent years ，which can help provide ref-erence for individualized treatment．
Key words ：atorvastatin ；genetic polymorphism ；pharmacogenomics 他汀类药物在临床上被广泛应用于血脂异常以及冠心病的一级
和二级预防；但其疗效存在显著的个体差异，
并偶有严重的药物不良反应———肌病。

除患者年龄、性别、肝肾功能和药物相互作用等影响
药物疗效外，与药物代谢有关的酶、转运蛋白及药物靶受体等的基因多态性，
对药物的疗效和不良反应起十分重要的作用。

阿托伐他汀是3－羟甲基戊二酰辅酶A （HMG －CoA ）还原酶抑制剂，它通过抑制肝脏胆固醇的合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并能通过增加肝细胞表面低密度脂蛋白（LDL ）受体数目，而增加LDL 的摄取和分解代谢；同时也能减少LDL 的生成。

1阿托伐他汀药代动力学的相关基因多态性与降脂效应1.1
阿托伐他汀的代谢酶
细胞色素P450（cytochrome P450，
CYP ）是肝脏中最重要的药物代谢酶，参与多种内源性和外源性物质的生物转化。

体内外研究表明
［1］
，CYP3A4和CYP3A5参与阿托伐他汀的的代谢，其催化的主要活性产物为2－羟阿托伐他汀和4－羟阿托伐他汀。

CYP3A4和
CYP3A5在不同个体间的表达差异较大，而其表达和功能的差异，可
影响阿托伐他汀的体内代谢及药物疗效。

影响CYP3A4和CYP3A5表达和活性差异的主要原因是基因多态性。

目前已发现［2］
有多个CYP3A4和CYP3A5的单核苷酸多态性（single nucleotide polymor-phisms ，SNPs ）。

Kajinami 等［3］研究报道，CYP3A4*3（M445T ）可能
DOI:10.13699/ki.1001-6821.2011.11.014
Chin J Clin Pharmacol889 Vol.27No.11November2011（Serial No.145）
影响阿托伐他汀的降脂疗效，445MT与治疗后较低的血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）相关；CYP3A4*
1B，即CYP3A4基因启动子区－290A＞G，能够增加CYP3A4的表达，与治疗后较高的LDL－C有关。

研究显示［4］CYP3A4*1B与阿托伐他汀药物剂量有关，G等位基因携带者，不需减少剂量或者因不良反应更换其他降脂药，这种效应在女性患者尤其显著。

Gao 等［5］研究显示，位于内含子10的CYP3A4*1G （IVS10+12G＞A）等位基因，能增加阿托伐他汀的降血脂效应。

服用阿托伐他汀后，*1G等位基因携带者的血清总胆固醇（TC）水平的降低幅度，明显高于CYP3A4*1携带者（P＜0.01）。

Wang等［6］研究发现，位于CYP3A4基因内含子6的单核苷酸多态性（rs35599367，C＞T）能够降低CYP3A4的表达，CYP3A4的酶活性在CC基因型是TT基因型的2.5倍，并且T等位基因携带者需要较低的药物剂量，就能达到降血脂效应。

CYP3A5*3是位于内含子3的6986A＞G，是导致CYP3A5表达差异的主要原因，CYP3A5*3/*3携带者不表达CYP3A5。

Kivisto等［7］研究显示，阿托伐他汀降低TC的作用，在CYP3A5表达者低于CYP3A5不表达者（17%vs31%，P=0.026）。

Wilke等［8］研究发现，肌痛患者口服阿托伐他汀后，CYP3A5*3纯合子携带者较杂合子携带者的肌酸激酶（CK）水平高，表明CYP3A5*3纯合子患者服用阿托伐他汀后，更易导致严重的肌肉损伤。

以上均为CYP3A4/5基因多态性对阿托伐他汀的药效学影响；但对阿托伐他汀的药动学影响尚少见报道。

1.2阿托伐他汀药物转运体
跨膜转运体家族根据功能，分为ATP结合盒转运子家族（ABC－转运子）：包括P－糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白；有机阴离子转运子（OATPs）：包括有机阴离子转运肽1B1、有机阳离子转运子（OCTs）、二肽转运子（PEPTs）等。

阿托伐他汀是多种ABC转运子和OATPs家族成员的底物。

OATPs是体内重要的内向性转运体，存在于人体内许多器官中。

有机阴离子转运肽1B1（OATP1B1），由SLCO1B1基因编码产生，特异性存在于肝细胞基底膜，参与内外源性化合物的转运（如胆汁酸、甲状腺激素和他汀类药物）。

阿托伐他汀需经OATP1B1的选择性摄取，进入肝细胞从而发挥降低血脂的作用。

SLCO1B1基因存在许多和功能相关的SNPs，其中SL-CO1B1*5即521T＞C，能够显著降低OATP1B1的活性，并影响OATP1B1转运药物的血药浓度和疗效［9］。

Pasanen等［10］报道，阿托伐他汀的AUC
0－48h
在521CC 基因型携带者较TT基因型携带者高144%（P＜
0.001）；而2－羟阿托伐他汀的AUC
0－48h
在CC基因型较TT基因型高100%（P=0.018）。

研究报道［11］SLCO1B1*5能够显著增加辛伐他汀引起肌病的风险；但对阿托伐他汀的研究未见报道。

Tachibana－Iimori等［12］报道，SLCO1B1521C等位基因携带者降低总胆固醇的疗效，明显低于TT基因型（－16.5%vs －22.3%，P＜0.05）。

P－糖蛋白（P－gp）是多药耐药基因（multidrug resistance1，MDR1，又称ABCB1）的产物，它是一个膜蛋白，属ATP结合家族。

P－gp主要作用：能量依赖性地将作用底物由细胞膜内转运至细胞膜外，即跨膜渗透泵的作用。

在已发现的近50个SNPs中，外显子21，26和12的C1236T、G2677T和C3435T均能够影响P－gp的转运底物，且它们之间有一定的连锁，连锁程度在不同种族间差异很大。

Keskitalo等［13］研究发现，ABCB1基因型能够影响阿托伐他汀的AUC，
ABCB1TTT/TTT基因型携带者的AUC
0－ɕ
较CGC/ CGC高55%，半衰期较其长24%。

另有研究发现在女性高脂血症患者，ABCB13435C＞T与阿托伐他汀的疗效有关，服用阿托伐他汀后，CC基因型患者LDL －C下降最少；而各基因型HDL－C升高的幅度依次为CC＞CT＞TT，表明P－gp对阿托伐他汀改变体内HDL－C水平发挥一定作用［14］。

乳腺癌耐药蛋白（BCRP，又名ABCG2）是一种分布在肝细胞顶膜侧的转运蛋白，是ABC排出型转运蛋白超家族成员，广泛分布于肝脏、小肠和胎盘等器官组织。

BCRP已发现多种SNP，其中位于外显子5的421C＞A（Q141K）的功能意义最为重要，它能显著降低BCRP蛋白的表达，进而影响BCRP的转运功能［15］。

Keskitalo等［16］报道，421AA型等位基因携带
者阿托伐他汀的AUC
0–ɕ
较CC型等位基因携带者高72%（P=0.049）。

2阿托伐他汀的药效学相关基因及脂质代谢的基因多态性与降脂效应
2.1HMG－CoA还原酶
HMG－CoA还原酶（HMGCR）是体内胆固醇合成的关键酶，是阿托伐他汀的作用靶点。

HMGCR的基因多态性也能影响阿托伐他汀的降脂疗效。

Poduri 等［17］对265个口服阿托伐他汀的冠心病患者进行调查，发现HMGCR rs5908A/G、SNP29G/T及rs12916C/T突变，能够降低阿托伐他汀的降血脂效应。

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2.2载脂蛋白E（APOE）
ApoE是影响LDL－C水平的重要遗传因素之一。

在脂质代谢中，ApoE作为配体与LDL受体和ApoE受体结合。

ApoE位于第19号染色体上，在第4外显子可产生3种常见的等位基因：ε2、ε3和ε4，这三者分别编码ApoE2、ApoE3和ApoE4，其中ApoE3最常见。

ApoE2与受体结合的能力缺失；ApoE4与受体的结合能力最强而导致脂蛋白清除加快，进而导致肝脏总胆固醇升高，LDL－C受体降低。

他汀类药物对等位基因ε2携带者的降脂作用最强，而对ε4携带者疗效最差。

但这种等位基因的影响仅在男性患者中发现；对女性患者没有影响［18］。

此外，ApoE基因启动子的－491A/T多态性可调节阿托伐他汀的降脂效应。

混合性高脂血症患者服用阿托伐他汀后，T等位基因患者LDL－C的降低幅度，高于非T等位基因患者（－35% vs－27%，P=0.037）［19］。

另有研究报告［20］在杂合性家族性高胆固醇血症患者，ApoE基因型对阿托伐他汀的疗效无影响［20］。

2.3胆固醇7α羟化酶
胆固醇7α羟化酶（CYP7A1）是胆固醇合成的限速酶，ABC转运子G5/G8（ABCG5/G8）介导胆固醇分泌进入胆汁，两者共同影响肝细胞内胆固醇的含量。

CYP7A1启动子A－204C多态性与阿托伐他汀降脂作用有关。

对324个服用阿托伐他汀10mg的高胆固醇血症患者的研究显示，CYP7A1－204CC基因型患者阿托伐他汀降低LDL－C的效应减弱，尤其在男性和ApoE突变者，即ε2和ε4等位基因患者［21］。

Wei等［22］对185个服用阿托伐他汀的高脂血症患者进行了研究发现，ABCG8C1199A（T400K）与阿托伐他汀的降脂作用有关，尤其对CYP7A1AA基因型。

ABCG819H等位基因患者与野生型19D等位基因患者相比，阿托伐他汀降低LDL－C的作用更强，在CYP7A1启动子为野生型携带者，这种作用更显著；而在CYP7A1启动子突变者，ABCG8多态性的影响消失。

CYP7A1和ABCG8分别解释阿托伐他汀个体差异的4.2%和3.0%，两者共同解释这种差异的8.5%［23］。

2.4胆固醇脂转运蛋白（CETP）
胆固醇酯转运蛋白（cholesteryl ester transfer pro-tein，CETP）在脂蛋白代谢中起关键作用，主要负责胆固醇的逆向转运过程。

CETP活性主要受其内含子1第277位碱基SNP的影响，该SNP可形成一个Taq I 限制性位点，根据这一限制位点的存在与否，分为B1B1、B1B2和B2B2基因型。

研究表明，该位点与HDL浓度、动脉粥样硬化进展以及个体对于他汀类治疗的不同反应有关。

B1等位基因与较高的血浆CETP活性及较低的HDL－C浓度有关［24］。

最近研究发现，CETP基因启动子区域－629A＞C与CETP 转录活性相关。

在体外A等位基因携带者，其CETP 转录活性下降25%，在体内带有A等位基因的个体，其血浆CETP浓度较低而HDL浓度较高。

上述2个基因位点的多态性，对阿托伐他汀的疗效都存在影响，并且两者之间存在连锁不平衡［25］。

Venrooij等［26］对217例2型糖尿病患者进行了研究，分别服用阿托伐他汀10mg·d－1和80mg·d－1，服用30周后发现，B1B1/CC基因型者的血浆基础CETP活性较高，HDL 的浓度较低，因此易形成动脉粥样硬化；但该基因型的患者使用阿托伐他汀后，HDL－C升高水平明显高于其他基因型（7.2%vs0.5%，P＜0.05）。

3结语
阿托伐他汀的药物基因组学研究是，目前冠心病和动脉粥样硬化治疗领域中的新进展，有关药物代谢酶、转运体以及脂质代谢相关基因多态性对阿托伐他汀药物疗效的影响，国内外已有很多研究。

但其仍处于一个起步阶段，缺乏多个基因位点的单倍体研究，对于突变位点的功能意义研究尚需完善；缺乏多人种、多种族的大样本研究；缺乏药物转运体与代谢酶对药动学和药效学影响的联合研究。

尽管目前对于药物基因组学的研究已经到达了SNP的程度，但能否用SNP来实现阿托伐他汀个体化用药仍需进一步研究。

基于SNP指导的个体化用药已经局部开展，如CYP2C19多态性对氯吡格雷的用药指导。

2010年3月，美国FDA已经在抗血栓药氯吡格雷（商品名：波立维）的说明书中，加入了一个黑框警告，警示那些不能有效代谢该药物（即“弱代谢”）的患者，可能无法获得药物的充分疗效。

告知医疗专业人员，对CYP2C19功能的基因差异性进行鉴别，并建议医疗专业人员为弱代谢患者使用其他抗血小板药物或调整氯吡格雷的用药剂量，以实现基于遗传的个体化用药，这样可大大提高药物疗效并节省医疗支出。

随着新技术及研究方法的不断完善，相信在不久的将来，也会实现阿托伐他汀的个体化用药。

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