多发性骨髓瘤维持治疗的最新进展

文章编号（Article ID）：1009－2137（2015）01－0250－05·综述·多发性骨髓瘤维持治疗的最新进展

庄韵，沈群*

南京中医药大学第一临床医学院，江苏省中医院血液科，江苏南京210029

摘要多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种不可治愈的疾病，标准剂量化疗或大剂量化疗后行自体造血干细胞移植能诱导MM缓解，但存在复发的可能，因此对骨髓瘤的治疗以有效提高无复发或进展生存为终极目标。

近几年来维持治疗在延长MM患者无进展生存率（progression free survival，PFS）和提高患者生活质量（Quality of Life，QoL）等方面取得了实质性进展的应用，尤其是沙利度胺、来那度胺以及硼替佐米的应用。本文综述MM维持治疗临床研究的成果。

关键词多发性骨髓瘤；维持治疗；沙利度胺；来那度胺；硼替佐米

中图分类号Ｒ733．3文献标识码A doi：10．7534/j．issn．1009-2137．2015．01．047 Latest Advances on the Maintenance Therapy of Multiple Myeloma

———Ｒeview

ZHUANG Yun，SHEN Qun*

Department of Hematoloy，Jiangsu Province Hospital of Traditional Chinese Medicine，The First Clinical Medical College of Nanjing University of Traditional Chinese Medicine，Nanjing210029，Jiangsu Province，China

*Corresponding author：SHEN Qun，Professor，Tutor of Doctorial Postgraduate．E-mail：shenq@medmail．com．cn

Abstract M ultiple myeloma（M M）is an uncurable disease．Chemotherapy w ith standard dose or autologous stem cell transplantation（auto-HSCT）after chemotherapy w ith high dose is able to induce remission，but relapse still exists．For this reason the ultimate goal of M M treatment is to improve relapse free survival（ＲFS）and progression free survival （PFS）efficiently．Ｒecently，maintenance therapy made substantial progress in improving progression-free survival and overall survival（OS）of patients w ith multiple myeloma，especially thalidomide，lenalidomide and bortezomib used in clinic．Here，the latest advances of clinical researches on maintenance therapy of M M are summarized briefly in this review．

Key words multiple myeloma（M M）；maintenance therapy；thalidomide；lenalidomide；bortezomib

J Exp Hematol2015；（1）：250－254

多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是一种不可治愈的恶性浆细胞疾病。近几年沙利度胺、来那度胺、硼替佐米等药物应用新概念使MM患者的缓解率有了很大提高，但微小残留病灶（MＲD）所致的复发仍不可避免。有研究显示一线治疗后疗效持续时间越长生存期越长［1］，因此维持治疗已成为提高MM临床疗效的重要手段之一。MM的维持治疗是指疾病缓解或稳定后，或疾病控制到最佳状态时采用长期性药物治疗，通过强化抑制骨髓瘤细胞增殖和诱导细胞凋亡等途径进一步清除MＲD，有望延长患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。干扰素和糖皮质激素在保持MM患者长期生存的作用方面不明确，大多学者不推荐作为一线维持治疗［2－3］，而是采用包括沙利度胺、来那度胺、硼替佐米等单药或联合的治疗方案。本文重点综述了近年来MM维持治疗的最新临床研究进展。沙利度胺

沙利度胺对于初诊和复发难治性多发性骨髓瘤（re-fractory and/or relapsed multiple myeloma，ＲＲMM）患者都有显著疗效，其抗骨髓瘤的机制主要包括调节免疫、抗血管新生、抑制细胞因子以及促进骨髓瘤细胞凋亡等，同时具有调节骨髓微环境的作用。在初次治疗后沙利度胺可用作维持治疗持续抑制骨髓瘤克隆，减少MＲD，从而延长患者的PFS，提高生活质量。此外，沙利度胺的作用还与CＲBN（cereblon）的表达有关［4］，HOVON-65/GMMG-HD4试验证实沙利

基金项目：国家自然科学基金（81274139）

*通讯作者：沈群，教授，博士生导师．E-mail：shenq@medmail．com．cn 2014－03－23收稿；2014－04－14接受

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·中国实验血液学杂志Journal of Experimental Hematology2015；23（1）：250－254

度胺维持期间患者CＲBN的表达增加与取得长期PFS有关（P=0．005）。Brinker等［5］对112例自体造血干细胞移植（autologous stem cell transplanta-tion，auto-ASCT）多发性骨髓瘤患者的回顾性分析，36/112例接受了沙利度胺的维持治疗，76/112例移植后没有接受维持治疗，结果显示沙利度胺组的中位生存期是65．5个月，而未治疗组是44．5个月，说明患者在沙利度胺维持治疗中获益。

临床研究HOVON-50［6］针对接受了ASCT的年轻患者比较了不同诱导方案后沙利度胺和干扰素维持的疗效，结果发现沙利度胺维持的患者有更高的非常好的部分缓解（very good partial response，VG-PＲ），更长的无事件生存（event free survive，EFS）。但诱导和维持期间都使用沙利度胺的患者在复发后的生存期明显缩短。

最近欧洲MＲC（MedicalＲesearch Council）IX 的一项荟萃分析显示沙利度胺维持治疗能够明显延长患者的PFS，降低死亡风险，但OS则无显著差异［7］。除此之外，沙利度胺对OS的影响还与细胞遗传学改变有关，细胞遗传学提示预后好的患者能从沙利度胺维持治疗中更好地获益，长期随访后生存率提高；而伴细胞遗传学预后不良因素［如t（4；14），t（14；16），t（14；20），d（17p），d（11p），获得性1q21］的患者，不仅PFS无明显延长，而且生存率更差。TT2（Total Therapy2）［8－9］有关细胞遗传学异常对维持治疗疗效影响的相关研究结论类似。TT2分组后中位随访6年时，沙利度胺组和对照组的生存率分别为57%和44%（P=0．09）；总体CＲ率沙利度胺组同样高于对照组；对于细胞遗传学高危的患者沙利度胺维持治疗无生存优势，且复发后生存率相似（5年预估OS，29%vs33%，P=0．99）。

CEMSG［10］（Central European Myeloma Study Group）和MＲC IX［8］探讨了传统治疗方案MP（马法兰联合强的松）后沙利度胺维持的作用。在CEMSG 试验中，患者分为沙利度胺联合干扰素维持组和干扰素维持组，证实联合沙利度胺联合组PFS延长（27．7vs13．2个月，P=0．0068），但两组OS相似，且沙利度胺联合组患者在疾病进展后生存期较短（P=0．056）。MＲC IX研究结果类似。Ludwig［11］的一项荟萃分析显示，沙利度胺显著降低疾病进展的风险（HＲ=0．65，95%CI，0．59－0．72），而疾病预后与沙利度胺维持治疗前是否使用过沙利度胺诱导无关。有学者认为沙利度胺对OS影响的差异可能与诸如老年患者的纳入与否、患者复发后新药选择等因素有关。

沙利度胺维持治疗通常采用最小有效剂量，毒性小而且患者耐受性好，一般推荐为50 100mg/ d。关于沙利度胺维持时间还没有达到一致意见，各临床试验治疗7－24个月不等，一般限制在1年之内。没有确切证据显示治疗持续时间差异对MM预后有影响，但控制沙利度胺使用时间可以减少毒副作用的发生［12］。沙利度胺的主要毒性作用为外周神经毒性，这也是患者不能耐受或停药的首要原因。其他毒副作用包括便秘、疲劳、心律不齐及血栓事件，尤其在老年患者多发。因此在老年患者的维持治疗中建议适当减剂量以提高患者耐受性。

来那度胺

来那度胺是第2代免疫调节剂，对细胞免疫和体液免疫都有作用，而且神经毒性较轻，2008年已经被美国FDA批准用于多发性骨髓瘤的治疗。有研究证实来那度胺联合地塞米松能强化抗骨髓瘤效应，但血栓事件风险相对增加；地塞米松可能通过抑制来那度胺介导的T细胞和NK细胞的活化拮抗其免疫调节作用［13］。因此临床多以来那度胺单药作为维持治疗。HOVON76研究结果表明异基因造血干细胞移植后的患者不能从来那度胺的维持治疗中获益［14］，因此不推荐该类患者使用。

Francesca等［15］对102例初诊MM患者采用硼替佐米诱导，序贯MEL100-ASCT/来那度胺巩固维持治疗方案，发现该组患者ASCT后完全缓解率（CＲ）为33%，经来那度胺维持提高到53%。中位随访66个月，中位疾病进展时间为55个月，中位PFS为48个月，5年OS是63%。而且在移植后达到CＲ的患者收益更为明显（中位疾病进展时间70个月，5年OS达83%）。来那度胺维持所致的第2肿瘤发生率为每年0．5%。试验中采用来那度胺10 mg/d维持剂量，第1－21天，每28d为1个周期，较之10mg/d或15mg/d持续维持的方案骨髓毒性更小，患者依从性好。

CALGB100104［16］（Cancer and Leukemia Group B）研究纳入460例序贯ASCT的MM患者，移植后立即分为来那度胺维持治疗组和安慰剂组，中位随访28个月，来那度胺组和安慰剂组的中位疾病进展时间分别为48和30．9个月（P＜0．0001），OS在来那度胺组有明显提高。此外，高水平β2－微球蛋白以及先前接受过免疫调节剂治疗的患者，来那度胺同样有效。来那度胺组和安慰剂组的无事件生存（包括无疾病进展、第2肿瘤以及非本病死亡）分别

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