化学制药工艺学——第3章

第三章 化学合成药物的工艺研究
第一节 概述 第二节 反应物的浓度与配料比 第三节 反应溶剂和重结晶溶剂 第四节 反应温度和压力 第五节 催化剂 第六节 药品质量管理和工艺研究中的特殊试验
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第一节 概述
药物的生产工艺是各种化学单元反应与化 工单元操作的有机组合和综合应用。 化学单元反应
氧化反应、还原反应 缩合反应、烃化反应 重排反应、水解反应 有机化学 药物合成反应
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化学合成药物工艺研究的七个重大课题
1)配料比 参与反应的各物料之间物质量的比例称为配料 比。通常物料量以摩尔为单位，则称为物料的 摩尔比。
2)溶剂 化学反应的介质。这里涉及到反应物的浓度、 溶剂化作用、加料次序、温度、压力等。
3)温度和压力 化学反应需要光和热的传输和转换，在化学合 成药物的工艺研究中要注意考察反应温度和压 力的变化，选择合适的搅拌器和搅拌速度。
4.溶剂极性对化学平衡反应的影响
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为什么烯醇式在非极性溶剂中的含 量高于极性溶剂？
在两种互变异构体中，烯醇式是极性 比较小的一种形式； 烯醇式的分子内氢键可以降低羰基偶 极之间的斥力。当溶剂分子间的氢键 与分子内氢键不发生竞争时，稳定作 用更为明显； 当溶剂极性增强时，伴随分子间氢键 的形成，烯醇式含量降低。
控制乙烯与苯的摩尔比为0.4:1左右。过量的苯 可以回收、循环套用。
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必须重视反应机理和反应物的特性与配料比 的关系。傅克酰基化反应中，无水三氯化铝 要多于1:1摩尔比，有时甚至用1:2，因为生成 的鎓盐需消耗无水三氯化铝。
对于新反应，拟定反应物浓度和配料比的经 验规则：使用2%-10%的反应物浓度和1:1.1的 摩尔比，作为试探性反应条件。
化工单元操作
离心、过滤、 干燥、蒸馏、 洗涤等
化工原理 制药分离工程
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在设计和选择药物合成工艺路线之后，接下 来要进行工艺条件研究。
小试研究的目的： 1. 打通工艺路线 2. 优化工艺条件 3. 评价工艺路线
在了解或阐明反应过程的内因的基础上，探 索并掌握影响反应的外因（即反应条件）。
-dC/dt= k
例：光化学反应、表面催化反应、电解反应等
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（二）复杂反应
1 可逆反应
两个方向相反的反应同时进行； 正反应速度随着时间逐渐减小，逆反应速度 逐渐增大，直到两个反应速度相等； 利用影响化学平衡移动的因素（除去生成物 或加入大量某一反应物），使得化学反应向有 利于生产需要的方向移动。
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3 溶剂化效应
溶剂化效应指每一个溶解的分子或离 子，被一层溶剂分子疏密程度不同地 包围着的现象。
对于水溶液来说，常用水合这个术语。
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二、反应溶剂的作用和选择
溶剂不仅为化学反应提供了反应进行的 场所，而且在某种意义上，直接影响化 学反应的反应速率、反应方向、转化率 和产物构型等。 溶剂效应：溶剂对反应速率、化学平衡、 反应机理的影响叫做溶剂效应。
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化学反应速率的决定因素
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1 溶剂对反应速率的影响
有机化学反应按反应机理分为：游离基反应 和离子型反应。
在游离基反应中，溶剂对反应无显著影响； 然而在离子型反应中，溶剂对反应影响很大。 极性溶剂可以促进离子反应
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例1 Beckmann重排
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在甲醇、氯仿、苯三者中选择该反应最 合适的溶剂并解释原理
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质量作用定律 当温度不变时，反应速率与直接参与反 应的物质瞬间浓度的乘积成正比，并且每 种反应物浓度的指数等于反应式中各反应 物的系数。
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一、化学反应过程
简单反应 由一个基元反应组成的化学 反应，称为简单反应。 简单反应按反应分子数与反应级数分 为：单分子反应、双分子反应、零级 反应
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1 重结晶的原理
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2 溶剂的选择原则-1
理想的重结晶溶剂：对杂质有良好溶解度， 对待提纯药物有所期望的溶解性：高温易溶、 低温难溶，溶解度随温度变化曲线斜率大。 ①“相似相溶”：若溶质极性很大，就需用极 性很大的溶剂才能使它溶解；若溶质是非极性 的，则需用非极性溶剂。 ②对于含有易形成氢键的官能团（如OH, -NH2, -COOH, -CONH-等）的化合物来说，它们在水 、甲醇类溶剂中的溶解度大于在苯或乙烷等烃 类溶剂中的溶解度。
复杂反应 两个和两个以上基元反应构 成的化学反应则称为复杂反应。 分为可逆反应、平行反应和连续反应 等。
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（一）简单反应
1 单分子反应
在基元反应中，若只有一分子参与反应，则 称为单分子反应。 一级反应：反应速率与反应物浓度成正比。
-dC/dt= kC
包括热分解反应、异构化反应、分子内重排 、酮式与烯醇式互变等
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非质子性溶剂
非质子性溶剂不含易取代的氢原子，主要是 靠偶极矩或范德华力的相互作用而产生溶剂 化作用。 一般将介电常数 (ε) 在 15 以上的溶剂称为极性 溶剂，介电常数 (ε) 在 15 以下的溶剂称为非极 性溶剂。
非质子非极性溶剂又称惰性溶剂(芳烃、脂肪 烃)
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非质子极性溶剂
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例2 安替比林的合成
单纯增加反应浓度，有时也加速副反应进行。
选择适当浓度，以统一矛盾：苯肼的反应浓 度应控制在较低水平。
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二、反应浓度与配料比的确定
配料比主要根据反应过程的类型来考虑：
1)可逆反应 可采取增加反应物之一的浓度 （即增加其配料比），或从反应系统中不断 除去生成物之一的办法，以提高反应速率和 增加产物的收率。
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在化学合成药物工艺研究中，还要注意：
化学反应各种条件之间的相互影响； 通常采用数理统计学中的正交设计和均匀设计 法来安排实验和处理实验数据；
目的在于用最少实验次数，得出最佳的合成药 物工艺条件，进而进行中试放大。
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第二节 反应物的浓度与配料比
基元反应：凡反应物分子在碰撞中一步 转化为生成物分子的反应。 非基元反应：凡反应物分子要经过若干 步，即若干个基元反应才能转化为生成 物的反应。 对于任何基元反应来说，反应速率总是 与其反应物浓度的乘积成正比。
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第三节 反应溶剂和重结晶溶剂
溶剂是一个稀释剂，它可以帮助反应 散热或传热，并使反应分子能够均匀 分布，增加分子间碰撞的机会，从而 加速反应进程。 采用重结晶法精制反应产物，也需要 溶剂。无论是反应溶剂，还是重结晶 溶剂，都要求溶剂具有不活泼性，即 在化学反应或在重结晶条件下，溶剂 应是稳定而惰性的。
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2 溶剂的分类
溶剂
质子性 溶剂 非质子 性非极 性溶剂 非质子 性溶剂 非质子 性极性 溶剂
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质子性溶剂
质子性溶剂含有易取代氢原子，可与含负 离子的反应物发生氢键结合，发生溶剂化 作用；也可与正离子进行配位结合；或与 中性分子中的氧原子或氮原子形成氢键， 或由于偶极矩的相互作用而产生溶剂化作 用。 质子性溶剂有水、醇类、乙酸、硫酸、多 聚磷酸、氢氟酸-三氟化锑（HF-SbF3）、 氟磺酸-三氟化锑（FSO3H-SbF3）、三氟乙 酸等，以及氨或胺类化合物。
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2 溶剂的选择原则-2
③如果官能团不是分子的主要部分时， 那么溶解度可能有很大变化。如十二 醇几乎不溶于水，它所具有的十二个 碳长链，使其性质更像烃类化合物。 ④在生产实践中，经常应用两种或两种 溶剂形成的混合溶剂做重结晶溶剂。
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2)当反应生成物的生成量取决于反应液中某一 反应物的浓度时，则增加其配料比。最适合的 配料比应是收率较高，同时单耗较低的某一范 围内。
乙酰苯胺与氯磺酸投料摩尔比1.0:4.8，收率 84%；摩尔比1.0:7.0，收率87 % 。工业上， 1.0:4.5-5.0。
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3)若反应中，有一反应物不稳定，则可增加其 用量，以保证有足够的量参与主反应。
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一、常用溶剂的性质和分类
1 极性表
溶剂
石油醚 乙醚 苯 二氯甲烷 乙酸乙酯 氯仿 丙酮 二甲基甲酰胺 甲醇 乙二醇 二甲亚砜 水
极性 沸点
0.01 30～60 2.9 35 3 80 3.4 41 4.30 77 4.4 61 5.4 57 6.4 153 6.6 65 6.9 197 7.2 189 10.2 100
级数相同的平行反应，其反应速率之比为一 常数，与反应浓度及时间无关（生成物的比 例恒定）。 不能用改变反应物配料比或反应时间来改变 生成物比例。 通过改变温度、溶剂、催化剂等来调节生成 物比例。
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简单反应 例2 安替比林的合成
dC / dt kC
一般情况下，增加反应物浓度，有助于加快 反应速率、提高设备能力和减少溶剂用量。
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三、重结晶溶剂的选择
药物微晶化可增加药物的表面积，加快药物的 溶解速度；对于水溶性差的药物，微晶化处理 很有意义。 产物溶剂化：重结晶产物可能含有不同量的溶 剂。最常见为水合物，例如阿莫西林三水合物 药物与有机溶剂形成溶剂化物，在水中的溶解 度和溶解速率与非溶剂化物不同，因而剂量和 疗效可能有所不同。 对于口服制剂，原料药的晶型与疗效和生物利 用度有关。例如棕榈氯霉素B型结晶与无定型 有效。
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（一）简单反应
2 双分子反应
当相同或不同的两分子碰撞时相互作用而发 生的反应 二级反应：反应速率与反应物浓度的乘积成 正比
-dC/dt= kCACB
例：加成反应、取代反应、消除反应等
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（一）简单反应
3 零级反应
当反应速率与反应物浓度无关，仅受其它ห้องสมุดไป่ตู้素 影响的反应为零级反应，其反应速率为常数。
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4)催化剂 现代化学工业中，80%以上的反应涉及催化过 程。化学合成药物的工艺路线中也常见催化反 应：酸碱催化、金属催化、相转移催化、生物 酶催化等。 5)反应时间及其监控 适时地控制反应终点。可使获得的生成物纯度 高、收率高。 6)后处理 蒸馏、过滤、萃取、干燥等分离技术。 7)产品的纯化和检验 化学原料药生产的最后工序（精制、干燥、包 装）必须在符合GMP规定的条件下进行。
醚类(乙醚、四氢呋喃、二氧六环等) 卤代烃类(氯甲烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化 碳等) 酮类(丙酮、甲乙酮等) 含氮化合物(如硝基甲烷、硝基苯、吡啶、乙 腈、喹啉) 亚砜类(二甲基亚砜) 酰胺类 ( 甲酰胺、 N,N - 二甲基甲酰胺、 N - 甲 基吡咯酮、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸 三酰胺等)
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反应过程的内因（物质的性能）
主要指反应物和反应试剂分子中原子的结 合状态、键的性质、立体结构、官能团活 性，各种原子和官能团之间的相互影响及 物化性质等。
反应过程的外因（反应条件）
反应条件，也就是各种化学反应的一些共 同点：配料比、反应物的浓度与纯度、加 料次序、反应时间、反应温度与压力、溶 剂、催化剂、pH值、设备条件、反应终点 控制、产物分离与精制、产物质量监控等。
在第一步质子化反应中，强酸的质子化作 用在溶剂甲醇中受到甲醇分子的破坏而遭 削弱；而在氯仿或苯中，酸的“强度”将 集中作用在反应物上，因而质子化作用得 到加强，结果加快反应速率。 第二步解离反应为离子型反应，极性溶剂 可以促进离子反应，因此应选择氯仿为反 应溶剂。
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例2 碘甲烷与三丙胺反应
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2.溶剂对反应方向的影响
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3.溶剂对产品构型的影响
由于溶剂极性不同，有的反应产物中顺反异 构体的比例不同。 Wittig 试剂与醛类和不对称酮 类反应时，得到的烯烃是一对顺反异构体。
通过控制反应的溶剂和温度可以使某种构型 的产物成为主要产物。实验表明，当反应在非极 性溶剂中进行时，有利于反式异构体的生成；在 极性溶剂中进行时则有利于顺式异构体的生成。
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例1 乙酸和乙醇的酯化反应
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例2 共沸带水
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2 平行反应
平行反应，又称竞争性反应，也是一种复 杂反应，即反应物系统同时进行几种不同 的化学反应。 在生产上将所需要的反应称为主反应，其 余称为副反应。 特点：单纯增加反应物浓度不但加快主反 应速率同时也加快副反应速率。
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例1 氯苯的硝化反应
苯巴比妥的合成中，脲在碱性条件下加热 易于分解，所以需使用过量的脲。
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4)当参与主、副反应的反应物不尽相同时，应利 用这一差异，增加某一反应当用量，以增加 主反应的竞争力。
氟哌啶醇中间体的合成
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5)为防止连续反应(副反应)的发生，有些反应当 配料比宜小于理论量，使反应进行到一定程 度，停止反应。 乙苯是在三氯化铝催化下，将乙烯通入苯中 制得。所得乙苯由于引入乙基的供电性能， 使苯环更为活泼，极易继续引入第二个乙基。