受体与疾病研究进展-医学资料
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6
(3) 放射配体结合研究
1962年美国科学家、核受体之父Jensen和同事 Jacobson（博士后）首先用高放射比度的氚标雌 二醇 (3H-E2) 证实大鼠子宫、阴道存在雌激素受 体 (ER)
该阶段最大贡献是可以将受体作为实体进行研究， 目前该方法仍是研究受体的基本方法
7
(4) 分子生物学研究
高级病理生理学 2019-09
2
受体是位于细胞膜上或细胞内，能与相应的 分子特异性结合，传递信号，引起生物效应 的生物大分子，是细胞信号传导系统的重要 组成部分，具有信号转导和放大作用
配体（ligand）：激动剂和拮抗剂 (1) 识别信号物质（配体） (2) 传递信号
3
2.Fra Baidu bibliotek受体学的四个发展阶段
16
17
按受体结构和作用机制分:
G蛋白偶联受体 (G protein-coupled receptor，GPCR): 单一肽链，7TM
识别、结合信号分子
胞外域
跨膜域 胞内域
Transmembrane domain （TM）
与G蛋白耦联
18
离子通道型受体：配体门控离子通道
N-乙酰胆碱受体（阳离子通道）：4TM，五聚体 -氨基丁酸受体（阴离子通道）：4TM ，五聚体 IP3受体（Ca2+通道）：6~8TM ，四聚体
19
4-5个亚单位 (肽链) 组成， 每条肽链4次 跨膜
受体活化
离子通道开放
膜去极化 或超极化
20
酶耦联受体：
酪氨酸激酶受体 鸟苷酸环化酶受体 丝氨酸或苏氨酸激酶受体 磷酸酶受体
21
细胞外段，配体结合部位 中间段，跨膜结构 细胞内段，酪氨酸激酶
配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生 长因子、血小板生长因子、淋巴因子
1982年日本科学家Noda和Numa利用重组DNA克 隆技术首次确定了N-胆碱受体α亚单位的一级结 构，标志着受体研究进入分子生物学研究阶段
此后受体研究有了突飞猛 进的发展（受体一级结构、 受体后信号转导，受体的 三维结构等）
8
(1) 特异性
亲和力：平衡解离常数（Kd）
R+L
RL
反应平衡时： [R][L] = Kd
(1) 概念提出 (2) 药理学研究 (3) 放射配体结合研究 (4) 分子生物学研究
4
(1) 概念提出
19世纪末和20世纪初在实验室研究的基础上提出 英国药理学家Langley观察到阿托品对猫唾液分泌
具有拮抗作用，烟碱与箭毒对骨骼肌的兴奋和抑 制作用时，提出药物是作用于神经与效应器之间 的“接受物质”(receptive substance) 1908年德国细菌学家Ehrlich首先提出受体 (receptor) 概念，指出药物必须与受体进行可逆性或非可逆 性结合，方可产生作用 (“锁和钥匙”)
11
(3) 竞争性抑制 (4) 可逆性
配体与受体的结合是可逆的，配体与受体复合 物可以解离，解离后得到的是配体而非代谢产物
12
按配体分：
Ad receptor: 1, 2, 1, 2, 3 ACh receptor: M1, M2, M3, M4, M5, NN, NM DA receptor: D1, D2 Histamine receptor: H1, H2 Opioid receptor: , ,
22
23
(2) 细胞内受体的分类
甾体激素受体：糖皮质激素、盐皮质激素、 雌激素、孕激素、雄激素 非甾体激素受体：甲状腺激素、维甲酸、VD3 孤儿受体：？
24
以甾体激素受体为例
NH2
N-端结合区 DNA结合区
配体结合区
COOH
转录活性功能区 具有细胞和启动子的特异性
识别、结合特异性激素
26
GPCRs介导的跨膜信号转导
27
"G-proteins and the role of these proteins in signal transduction in cells"
Alfred G. Gilman
Martin Rodbell
28
Normal Lymphoma Cell
高度保守、具有两个锌指结构 与靶基因中的激素反应元件特异性相互作用
25
识别并结合配基（recognition and specific binding） 转导信号（signal transduction)
基因调节学说: 第二信使学说：环磷腺苷 (cAMP)、环磷鸟苷
(cGMP)、肌醇磷脂、钙离子等
5
(2) 药理学研究
1937年英国药理学家Clark提出的剂量-效应曲线 和受体占领学说，该学说认为：受体只有与药 物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度 与占领受体的数量成正比，全部受体被占领时 出现最大效应
1954年荷兰药理学家Ariens提出内在活性学说， 对经典受体学说提出了修正，认为药物需具内 在活性 (intrinsic activity)，方能产生效应
[RL]
Kd是使受体结合一半所需的配体浓度（mol/L） Kd越小，亲和力越高
9
受体变构（conformational change） 相对特异性：同源的受体与同源的配体之
间可以出现交叉结合
10
[RL]/RT]
(2) 饱和性
受体和配体结合的饱和曲线
Bmax
[L]
配体的最大结合量 (Bmax)：反映受体的含量
GABA receptor: A, B, C
13
按细胞定位分： 膜受体、细胞内受体
14
(1) 膜受体的分类：
按功能分： 神经递质和激素受体 转货受体（cargo receptor） 粘附受体（cell adhesion receptor）
15
(1) 膜受体的分类：
按受体结构和作用机制分： G蛋白偶联受体 离子通道型受体 酶耦联受体
Mutated Lymphoma Cell
29
G-蛋白 (鸟苷酸结合蛋白)：
细胞膜内侧，由、、 亚单位组成 效应蛋白：
腺苷酸环化酶 (AC) 磷脂酶C (PLC) 离子通道：Ca2+、K+通道
30
1. The G protein, composed of alpha-, beta- 2. The receptor with bound hormone
(3) 放射配体结合研究
1962年美国科学家、核受体之父Jensen和同事 Jacobson（博士后）首先用高放射比度的氚标雌 二醇 (3H-E2) 证实大鼠子宫、阴道存在雌激素受 体 (ER)
该阶段最大贡献是可以将受体作为实体进行研究， 目前该方法仍是研究受体的基本方法
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(4) 分子生物学研究
高级病理生理学 2019-09
2
受体是位于细胞膜上或细胞内，能与相应的 分子特异性结合，传递信号，引起生物效应 的生物大分子，是细胞信号传导系统的重要 组成部分，具有信号转导和放大作用
配体（ligand）：激动剂和拮抗剂 (1) 识别信号物质（配体） (2) 传递信号
3
2.Fra Baidu bibliotek受体学的四个发展阶段
16
17
按受体结构和作用机制分:
G蛋白偶联受体 (G protein-coupled receptor，GPCR): 单一肽链，7TM
识别、结合信号分子
胞外域
跨膜域 胞内域
Transmembrane domain （TM）
与G蛋白耦联
18
离子通道型受体：配体门控离子通道
N-乙酰胆碱受体（阳离子通道）：4TM，五聚体 -氨基丁酸受体（阴离子通道）：4TM ，五聚体 IP3受体（Ca2+通道）：6~8TM ，四聚体
19
4-5个亚单位 (肽链) 组成， 每条肽链4次 跨膜
受体活化
离子通道开放
膜去极化 或超极化
20
酶耦联受体：
酪氨酸激酶受体 鸟苷酸环化酶受体 丝氨酸或苏氨酸激酶受体 磷酸酶受体
21
细胞外段，配体结合部位 中间段，跨膜结构 细胞内段，酪氨酸激酶
配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生 长因子、血小板生长因子、淋巴因子
1982年日本科学家Noda和Numa利用重组DNA克 隆技术首次确定了N-胆碱受体α亚单位的一级结 构，标志着受体研究进入分子生物学研究阶段
此后受体研究有了突飞猛 进的发展（受体一级结构、 受体后信号转导，受体的 三维结构等）
8
(1) 特异性
亲和力：平衡解离常数（Kd）
R+L
RL
反应平衡时： [R][L] = Kd
(1) 概念提出 (2) 药理学研究 (3) 放射配体结合研究 (4) 分子生物学研究
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(1) 概念提出
19世纪末和20世纪初在实验室研究的基础上提出 英国药理学家Langley观察到阿托品对猫唾液分泌
具有拮抗作用，烟碱与箭毒对骨骼肌的兴奋和抑 制作用时，提出药物是作用于神经与效应器之间 的“接受物质”(receptive substance) 1908年德国细菌学家Ehrlich首先提出受体 (receptor) 概念，指出药物必须与受体进行可逆性或非可逆 性结合，方可产生作用 (“锁和钥匙”)
11
(3) 竞争性抑制 (4) 可逆性
配体与受体的结合是可逆的，配体与受体复合 物可以解离，解离后得到的是配体而非代谢产物
12
按配体分：
Ad receptor: 1, 2, 1, 2, 3 ACh receptor: M1, M2, M3, M4, M5, NN, NM DA receptor: D1, D2 Histamine receptor: H1, H2 Opioid receptor: , ,
22
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(2) 细胞内受体的分类
甾体激素受体：糖皮质激素、盐皮质激素、 雌激素、孕激素、雄激素 非甾体激素受体：甲状腺激素、维甲酸、VD3 孤儿受体：？
24
以甾体激素受体为例
NH2
N-端结合区 DNA结合区
配体结合区
COOH
转录活性功能区 具有细胞和启动子的特异性
识别、结合特异性激素
26
GPCRs介导的跨膜信号转导
27
"G-proteins and the role of these proteins in signal transduction in cells"
Alfred G. Gilman
Martin Rodbell
28
Normal Lymphoma Cell
高度保守、具有两个锌指结构 与靶基因中的激素反应元件特异性相互作用
25
识别并结合配基（recognition and specific binding） 转导信号（signal transduction)
基因调节学说: 第二信使学说：环磷腺苷 (cAMP)、环磷鸟苷
(cGMP)、肌醇磷脂、钙离子等
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(2) 药理学研究
1937年英国药理学家Clark提出的剂量-效应曲线 和受体占领学说，该学说认为：受体只有与药 物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度 与占领受体的数量成正比，全部受体被占领时 出现最大效应
1954年荷兰药理学家Ariens提出内在活性学说， 对经典受体学说提出了修正，认为药物需具内 在活性 (intrinsic activity)，方能产生效应
[RL]
Kd是使受体结合一半所需的配体浓度（mol/L） Kd越小，亲和力越高
9
受体变构（conformational change） 相对特异性：同源的受体与同源的配体之
间可以出现交叉结合
10
[RL]/RT]
(2) 饱和性
受体和配体结合的饱和曲线
Bmax
[L]
配体的最大结合量 (Bmax)：反映受体的含量
GABA receptor: A, B, C
13
按细胞定位分： 膜受体、细胞内受体
14
(1) 膜受体的分类：
按功能分： 神经递质和激素受体 转货受体（cargo receptor） 粘附受体（cell adhesion receptor）
15
(1) 膜受体的分类：
按受体结构和作用机制分： G蛋白偶联受体 离子通道型受体 酶耦联受体
Mutated Lymphoma Cell
29
G-蛋白 (鸟苷酸结合蛋白)：
细胞膜内侧，由、、 亚单位组成 效应蛋白：
腺苷酸环化酶 (AC) 磷脂酶C (PLC) 离子通道：Ca2+、K+通道
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1. The G protein, composed of alpha-, beta- 2. The receptor with bound hormone