狼疮性肾炎诊治进展

狼疮性肾炎诊治进展

标签：狼疮性肾炎；治疗

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种多种自身抗体阳性、多系统损害的自身免疫性疾病，其临床表现复杂多样，既可以隐匿起病，又可表现为多系统脏器损害，肾脏是其最常见的受累器官之一。狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）可作为系统性红斑狼疮的单独临床表现，也可是多系统受累的一部分。狼疮性肾炎约占SLE的60%～80%，表现为蛋白尿，血尿，管型尿，肾小管功能减退，肾小球滤过功能下降，肾脏损害后肌酐上升。近年来，狼疮性肾炎的发病率呈不断上升趋势，影响着患者的生存质量。如何预防和治疗狼疮性肾炎，这引起众多学者的关注。现将狼疮性肾炎的诊治进展综述如下。

1 狼疮性肾炎的病因和发病机制

狼疮性肾炎的病因和发病机制至今尚未完全阐明[1-2]。目前，研究认为免疫学机制在狼疮性肾炎发病和进展中具有重要意义，狼疮性肾炎是一种免疫复合物介导性肾炎[3-4]。循环中dsDNA等抗原先与肾小球基底膜结合，或循环中抗dsDNA等抗体与相关抗原结合成免疫复合物沉积于肾小球，形成原位免疫复合物。T细胞在系统性红斑狼疮的发生、发展中起着重要作用，其中B细胞所产生的自身抗体呈T细胞依赖性。已证实，B淋巴细胞是适应性免疫的主要组成部分。B细胞在狼疮性肾炎中的重要作用依赖于其产生大量的TNF-α、IL-6、IL-10等炎性细胞因子及B细胞活化因子促进B细胞成熟、生存和分化为浆细胞。在中性粒细胞、单核-巨噬细胞、嗜酸粒细胞、血小板等炎症细胞及纤溶因子、白三烯、表皮生长因子、补体、核因子-kB、内皮素、细胞黏附分子等炎症介质参与下发生的炎症反应。

2 他克莫司（FK506）

他克莫司（Tacrolimus，FK506）是一种新型免疫抑制剂，是从放线菌中提取的一种大环内酯类化合物。他克莫司能够通过抑制辅助性T细胞2（Th2）活性起免疫抑制作用；能选择性抑制CD4+ T辅助淋巴细胞，使白介素2和其他几种细胞因子的转录抑制[5-6]。他克莫司还具有高度亲脂性，能穿透细胞膜进入细胞内，结合胞浆内亲免素，阻断早期淋巴细胞基因表达所必须的去磷酸化过程，使白介素-2的转录水平降低，抑制细胞因子的活性，从而能够使T细胞的活化受抑制。此外，他克莫司还能使活化的T细胞产生干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α受抑制，显著抑制T细胞2产生白介素-10的作用，从而使B细胞产生自身抗体的能力降低[7]。徐安平等[8]通过比较观察他克莫司（FK506）与传统疗法环磷酰胺（CTX）静脉冲击联合激素诱导治疗狼疮性肾炎（LN）的前瞻性研究，结果显示，诱导治疗3个月他克莫司组的总有效率（76%，CR 5/17，PR 8/17）显著高于传统疗法组（37.5%，CR 2/16，PR 4/16，P＜0.05）。治疗6个月他克莫司组和传统疗法组的总有效率分别为88.2%（CR 11/17，PR 4/17）和62.5%（CR 5/16，PR 5/16）。治疗3个月及6个月，他克莫司组在水肿消退、尿蛋白水平下降、血

清白蛋白升高、SLEDAI减少等方面与传统疗法比较，差异均有统计学意义（P ＜0.05），而且出现不良反应较传统疗法组少。研究认为，他克莫司对狼疮性肾炎异常的细胞和体液免疫的强大抑制作用是其治疗狼疮性肾炎，取得明显临床疗效的主要机制。吴晓婵等[9]将病理诊断为弥漫增殖性狼疮肾炎患者68例随机分为两组。对照组诱导期6个月内采用环磷酰胺（CTX）0.8 mg/次静脉冲击治疗，维持期18个月内每3～6个月静脉冲击一次。观察组诱导期6个月内采用他克莫司治疗，0.1～0.05 mg/（kg·d），初发弥漫增殖性狼疮肾炎患者诱导期3个月，复发弥漫增殖性狼疮肾炎患者诱导期6个月。诱导期后再缓慢减量维持6个月。结果显示，他克莫司与CTX治疗弥漫增殖性狼疮肾炎9个月总疗效比较差异无统计学意义（P>0.05），不良反应较少，他克莫司诱导尿蛋白转阴时间比环磷酰胺提前。

3 来氟米特（LEF）

来氟米特（LEF）是一种较新型的小分子免疫抑制剂，能够阻断嘧啶的合成途径，使T、B细胞的活化受抑制，具有抗炎作用；同时还可通过抑制酪氨酸激酶活性抑制淋巴细胞增殖，从而减少抗体的分泌和产生，近年来在狼疮性肾炎治疗中应用日趋增加。时军[10]通过来氟米特联合糖皮质激素治疗狼疮性肾炎临床分析，初步结果显示，来氟米特联合糖皮质激素治疗对于控制狼疮活动，缓解病情有一定效果，有效率为57%。研究认为，应用来氟米特联合糖皮质激素治疗Ⅳ型狼疮性肾炎取得了较好的近期临床疗效，且本治疗方案可减少糖皮质激素剂量，减轻长期应用糖皮质激素的不良反应，且价格相对低廉，短期观察无严重不良反应。任琪等[11]通过对来氟米特治疗狼疮性肾炎疗效和安全性的Meta分析，研究认为，现有证据提示，來氟米特治疗狼疮性肾炎的疗效不逊于环磷酰胺，不良反应发生率与环磷酰胺相近。董光富等[12]通过来氟米特对狼疮肾炎患者外周血单个核细胞分泌细胞因子谱的影响研究，结果显示，无论有无PHA刺激培养，狼疮性肾炎患者PBMCs分泌代表性的Th1型细胞因子（IFN-γ，IL-12）或Th2型细胞因子（IL-4，IL-6）均明显增加，使用LEF体内活性代谢产物A771726处理培养，能显著抑制狼疮性肾病患者PBMCs分泌IFN-γ，IL-12和IL-6，对IL-4的分泌无明显抑制作用。研究认为，来氟米特可明显下调狼疮性肾炎患者PBMCs 分泌IL-12、IFN-r、IL-6水平可能是其有效治疗狼疮性肾炎的重要机制。

4 生物制剂

目前，可以用于狼疮性肾炎的生物制剂有抑制T细胞活化生物制剂、抑制B 细胞活化的生物制剂、免疫耐受相关的生物制剂、抗细胞因子的生物制剂、补体抑制剂及T细胞免疫等其他制剂。利妥昔单克隆抗体（rituximab，RTX）是一种针对CD20抗原的特异性人鼠嵌合单克隆抗体，在前B细胞、静止期和活化成熟的B细胞表面均有较高的表达，能选择性的清除B淋巴细胞。已证实，细胞因子在触发和维持自身免疫疾病的过程中起着重要作用[13]。其中致炎因子已成为生物治疗的主要靶分子[14]。目前针对细胞因子的生物制剂主要有抗TNF-α、IL-10单抗、抗干扰素（IFN）-α、抗IL-1（阿那白滞素，anakinra）、抗IL-6受体（IL-6R，托珠单抗，tocilizumab）等[15]。5 其他