莫索尼定贴片的制备及体外释放、透皮吸收研究(1)

摘要 ： 研 究 奠索尼定贴片的制备、 释放度及体外透皮吸收过程 。该贴 片释放度 曲线符 台 Ｈ ｉ ｇ ｕ ｃ ｈ ｉ 方程 ； 莫索尼定从贴片中缓慢释放． ７ ２ ｈ 累积遥皮量符合 Ｑ～ 方程。
关键词 ： 奠索 尼定贴片 ； 释放度 ；体外透皮 吸收 中囝分类号 ： Ｒ ９ ４ １ 文献标识码 ： Ａ
得 了奠 索尼 定 贴 片 （ ＭＯＸ—Ｔ Ｔ Ｓ ） 。该 贴 片 能避 免首 过 效应 ． 降 低 毒副 作 用 ， 且有 长 效作 用 ． 对改
善高血压病 人 的用 药依从性 具有 现 实意义 。本 文
２ ． ３ 体 外透 皮实验口
２ ３． １ 制 备 离 体 皮肤
取雄 性 Ｗ ｉ ｓ ｔ ａ ｒ 大 鼠（ ２ ０ ０±２ ０ ） ｇ ， 用 电动剃 刀 柳净背 部 毛 ， 用 温 水 洗 净 皮 肤 … 。断 颈 处 死， 立 即剥离背 部皮 肤 ， 去 净皮 下 脂 肪， 用０ ． １ ％新 洁 尔
ｓ ｋｉ ｎ ｔ ｒ ｏｌ ｅ ｓ ｔ
４ 讨论
１ ］Ｂ ｉ ｅ ｒ ｓ ｄ ｏ ｒ Ａ Ｇ．Ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ］ ］ ｙ ｕ ｓ ｅ ｆ ｕ ｌ ｌ ｙ ５（ ２ ． ｉ ｍｉ ｄ ａ ｚ ｏ ｌ ｉ ｎ
ａ．
本文 释放度及 体外 透 皮实验 的样 品的 测定
收 稿 日期 ： ２ ０ ０ ０ …１ １ ２ ３
３ 结 果
贴 片的释放 度 大小 不 仅 与 其 药物 含 量 相关 ， 而且能 反 映系统 的 物理 结 构 ． 是 贴 片 质量 控 制 的 重要 内容 。用 Ｈ Ｐ Ｌ Ｃ测 定 释 放 度检 查 的 样 品． 计
算累积 释放 昂， 结 果见表 ｌ 及图 ｌ 。
（ ４ ． ６ ｒ 兀 ｍ×２ ５ ０ ｉ ｎ ｒ ｎ ， ５ ｍ） ； 流动相 为 甲醇 水一 三 乙
２ １中华人民 和 国势 盥委 员会 ． 中华 人 民 ｝ 和 国药 典
『 ｚ ］ 北京 ： 化学工业出版杜， ２ ０ ０ ０ 附录 ７ ７
胺（ １ ： ９ ： ０ ． ０ ６ ， ｐ Ｈ ３ ． ７ ） ； 流速 为 １ ． ０ ｍＬ ／ ｍｉ ｎ ； 检 测波
２ Ｙ Ｌ ）ａ ｍｉ ｎ ｏ ｐ ｙ ｎ ｍｉ ｄ ｉ ｎ ｅ ｓ［ Ｐ Ｊ ． Ｇ Ｂ Ｐ ａ ｔ ｅ ｎ ｔ ： ２ ０ ３ ９ ２ ７ ５ Ａ １ ９ ８ ０ ０ Ｒ ０ ６ （ Ｃ Ａ ９ ３ ： ２ ２ ０ ７ ６ ９ ｔ １
采用 Ｈ Ｐ ｒ ￡法 ， 色谱 条件 ： 色谱 柱 为 Ｈ ｙ ｐ ｅ ｒ ｓ ｉ ｌ Ｏ Ｄ Ｓ ２
长为２ ５ ４ ｉ ｌ ｍ； 柱 温为 室温 。并进 行 了 系统 适 应性 ，
３ １陈琰， 董志超 ． 蒋雪涛 Ｒ Ｐ ＨＰ Ｌ Ｃ法测定 吲噤 美辛 贴 剂含量段 累积 体外 遥皮吸 收量 ［ Ｊ ． 中 匡药学杂 志 ．
１ ９ ９ ８ ． ３ ３ （ ８ ） ： ４ ８ ７ ４ ９ １ ．
ｌ
２ 实验 方法
２ ． １ ＭＯ Ｘ贴片 的制 备
将Ｐ Ｅ Ｇ ４ ０ ０等 加入 聚丙烯 酸 压敏胶 基质 搅拌 １ ｈ ． 再 加入 ＭＯ Ｘ的 乙酸 乙酯 溶 液 、 ａ ｚ Ｇ Ｉ ｌ ｅ 等 搅拌
３ ｈ ． 静置 过 夜 后 铺 胶 ， 得 含 ＭＯＸ １ ． ２ ｒ ａ ｇ ／ ｃ ｍ 的
京： 中国 医药 科 技 出版 社 ．１ ９ ９ ２ ３ ４ ９ ３ ５ １
线性 范 围： ０ ． ２～ ５ ０
Ｈ 。平 均 回 收 率 为
（ 下 转至 第 ２ ７ ８页 ）
维普资讯
２ ７ ８
沈
阳
药
科
大
学
学
报
第１ ８卷
种成 分 的 １ ／ ２ ０ ） ， 因而 选 用 呋 喃 西 林 的 最大 吸 收 波长２ ６ ０ ｎ ｍ作 为 间苯 二 酚 和 呋 喃西 林 的测 定 波 长。而 选 用 水 杨 酸 与 苯 甲酸 的等 吸 收 点２ ８ ０ ｎ ｍ 作为此 ２种成 分 的测定波长 。
（ ２ ） 零级释放 ： Ｑ＝０ ． ０ ２ ６ ９ ￡ ＋０ ． ｉ ｉ ０ ８ ， ｒ＝
０ ． ９ ６ ２ ｏ （ ｏ ～２ ４ ｈ ） ；
Ｉ
Ｑ ＝ ０． ０ ０ ３ｔ＋ ０． ６ ３ ９ ６ ，ｒ ＝ ０． ９ ８ ９ ４（ ２ ４～
Ｆ － １ Ｔｈｅ ｒ ｅ ｌ ｅ ａ ｓ ｅ ｍ ｏ ｕｎｔ ｃ ｕｒ ｖ ｅ ｏ ｆ Ｍ ＯＸ ・ Ｉ ‘ Ｉ
释放度 检 查 按 ＜ 中华 人 民共 和 国药 典 ＞ （ ２ ０ ０ ０ 年版） 附录 Ｘ Ｄ溶 出度 第 ３法 。将 ２ ０ ０ ｍ１ ｐ Ｈ５ ． ０ 磷酸盐 缓冲液作 为 释放 介 质． 加 入２ ５ ０ ｍＩ 溶 出杯 中． 预温 至 （ ３ ２±Ｏ ． ５ ） ℃， 取贴片 （ ３ ｃ ｍ ×３ ｃ ｍ） ， 去掉 防粘层固定 于两 层碟 片的 中央 ， 释放面 向 ｉ 二 ， 再将 网碟置 于溶 出杯 下 部 ， 并 使 贴 片与 桨 底 旋转
维普资讯
第ｌ ８ 卷 第 ４期 ２ ０ ０ １年 ７』 ｛
沈
阳
药
科
大
学
学
报
Ｖｏ ｌ ＿ １ ８
Ｎｏ ． ４
Ｊ ｏ ｕ ｎａ ｒ ｌ Ｓ ｈ ｅ ｎ ｙ ａ ｎ ｇ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ｅ ｄ Ｕｍ ｒ 亡 ｙ
醇为色谱 纯， 其 他试 剂均 为分析 纯 ； ｐ Ｈ５ ． ０磷 酸盐
缓冲液 （ 按（ 中华 人 民共和 国药典） 配制 ） 。
冲液为 接 受液， 恒温 ３ ２ ＊ （ ２ 。实验 开始后 ０ 、 １ … ４ ８
１ ２ 、 ２ ４ 、 ３ ６ 、 ４ ８ 、 ６ ０ 、 ７ ２ ｈ 取样 ０ ． ５ ｍＩ ． 及 时 补 充 空 白接收 液 。样品用 Ｈ Ｐ Ｌ Ｃ测 定 含量 ， 按下 式 计算 累积透 皮 吸收量 Ｑ Ｌ ３ 一 。
贴片 ：
ＶＣ ｎ Ｇ Ｖ Ｑ — — 一
其 中， Ａ 为贴片面积， ｖ 为改进 Ｆ ｒ ａ ｎ ｚ扩 散 池接受 室 的体 积 ， ｃ 为 第 次 取 样 时 接收 液 的 浓度， Ｇ 为第 ｉ 次 取 样 时接 收 液 的 浓度 ， 为 取
样量
２ ． ２ 释放 度检 查 Ｊ
７ ２ｌ １ ） ； （ ３ ） Ｈｉ ｇ ｕ ｃ ｈ ｉ 方程 ： Ｑ ＝０． １ ４ ２ ２￡ Ｉ ／ ２ —０． ０ ０ ６ ， ｒ ＝０． ９ ９ ８ ６ （ ０～２ ４ ｈ ） ； ０ ＝ ０． ０ ４ １ １ ｔ ， ＋０． ５ ０ ６ ， ｒ＝ ０． ９ ９ ６ ９ （ ２ ４～ ７ ２ ｈ ） 。
体 外 透 皮 实 验 贴 片 的 体 外 透 皮 结 果 见
图２ 。将 ８ ～７ ２ ｈ 的累 积透 皮 量 Ｑ 对 时 间 ｔ回归 得一线 性 很 好 的 直 线 ： Ｑ ＝４ ． ７ ８ ｔ一４ ７ ． ７ １ ， ｒ＝ ０ ． ９ ９ ６ ２ ， （ ＝７ ） 。斜 率４ ． ７ ８￣ ｇ ／ ｃ ｍ２ ・ ｈ 为表 观 皮 肤渗透 速率 ， 时滞为９ ． ９ ８ ｈ 。
采用高效液相 色 谱 法 ， 测 定 了奠 索 尼 定 贴 片 的释 放 度， 并考 察 了其皮 肤渗透 性 。
１ 仪 器 与试 药
１ １ ０ ０液相 色谱 系统 （ 美 国 ＨＰ公 司 ） ； Ｚ Ｒ Ｓ智
能溶 出试 验 仪 （ 天 津 大 学 无线 电厂 ） ； 改进 Ｆ ｒ ａ ｎ ｚ 扩散池 （ 自制 ） 。ＭＯＸ（ 本 校有 机研 究室 合 成 ） ； 甲
． 、 、 ／ ｊ Ｌ 一 ０
０ ． ０ ２ ３ ９ ｔ 一
ｂ对释放 度 曲线分 别 进 行 一级 释 放 、 零 级 释 放和 Ｈｉ ｇ ｕ ｃ ｈ ｉ 方程拟 合 ． 得 下列方 程 ： （ １ ） 一级 释放 ： ｌ ｏ ｇ （ Ｑ 一Ｑ） 一
０ ． １ ４ Ｌ ｒ＝０． ９ ９ ４ ７；
Ｊ ＿ ｌ 】 ． ２ ０ ０ １ ｐ ２ ５ １
文章 编 号 ：１ ０ ０ ６ ２ ８ ５ ８ （ ２ ０ ０ １ ） ｏ ４ ０ ２ ５ １ ０ ２
莫 索尼 定 贴片 的制 备 及体外 释 放 、 透 皮吸 收研 究
张远杏 ，武凤兰 ，李 玉珍
（ １ 北京 大学 人 民 医 院药 剂 科 ， 北京 １ ０ ０ ０ ４ ４ ；２ ．北 京大 学 药 学 院 药 剂 研 究 室 北京 １ ０ ０ ０ ８ ３ ）
面平行 ． 两 者相 隔 （ ２ ５±２ ） ｈ ｉ ｍ。 开始 搅 拌， 于 搅 拌后 ０ 、 １ 、 ４ 、 ８ 、 １ ２ 、 ２ ４ 、 ３ ６ 、 ４ ８ 、 ６ ０ 、 ７ ２ ｈ 取样１ ｍＬ ，
及 时补 充等体 积的空 自释放 介质 。样 品用 Ｈ Ｐ Ｌ Ｃ
法测 定 。
辅料干扰， 线性范 围。 回收率 及精 密 度等 多 项方 法 学研究。结果表 明， 辅 料对 测 定无 干扰 ， 线性 方 程
为： Ｃ＝６ ×１ ０ Ａ ＋０ ． ０ ２ ３ ６ ， ｒ ＝０ ． ９ ９ ９ ９ （ ：８ ） ，
４ ］梁秉 文 梁 文权， 平其 能． 等 经皮 蛤药 制剂 ［ Ｍ］ ． 北
灭溶液浸 泡０ ． ５ ｈ 防腐 后 ． 浸 于生 理盐 水 ， ４ ℃保 存
待 用。 ２ ３ ． ２ 休 外 连 皮 实 验
取１ ． ５ Ｃ ｌ ｌ ｌ ×１ ． ５ ｃ ｌ ｎ贴 片贴于离 体皮 肤上 ． 将 其固定 于改 进 Ｆ ｒ ａ ｎ ｚ 扩 散 池上 ． ｐ Ｈ５ ． ０磷 酸盐 缓 Leabharlann 维普资讯 沈阳
药
科
大
学
学
报
第 ｌ ８ 卷
｝ ≥【 Ｊ 、 了 Ｔ ａ ｂ． １ Ｔ ｈ ｅ ｒ ｄｅ ｌ ￣ ｓ ｅ ａ ｍｏ ｕ ｎ ｔ ｏ ｆＭＯＸ－ Ｔ Ｉ Ｓｆ ＝６
６ ｊ
９ ９． ６ １ ％． ＲＳ Ｄ为 １ ． ３ １ ％。
／ ｌ Ｉ
率， 故车 贴 片是皮 肤控制 给 药的速 率 ， 其 经皮渗 透 速率 近似于 零级 （ ｒ ：０ ． ９ ９ ６ ２ ）
参考 文献
Ｆｉ ｇ． ２ Ｔｈ ｅ ｄ ｒ ｕ ｇ ｒ ｅ ｌ ｅ ａ ｓ ｅ ｂ ｅ ｈ ａｖ ｉ ｏ ｒ ｔ ｈ ｒ ｏ ｕ ｇ ｈ ｔ ｈｅ ｅ Ｘ ｄＦ ， ￣［ ｒ ａ ｔ
比较 以上 方 程 的 相关 系 数 ． 可 见 Ｈｉ ｇ ｕ ｃ ｈ ｉ 方 程拟合 度最 佳。
ｃ．
从释放 度 曲 线可 看 到 ， 贴 片 中 的 ＭＯ Ｘ 在
０ ～２ ４ ｈ 释放 迅速 ． 释放 速 率 远 大 于 ２ ４ ～７ ２ ｈ ， 而 ０ ～８ ｈ 体 外 透 皮 茸 很 少， 呈 现 时 滞 效 应。 比 较 ＭＯｘ — Ｔ Ｔ ｓ的释放 度 和经 皮 渗 透 最 可看 出， ＭＯ Ｘ 从贴片 中的 释 放速 盛 大 于 其 渗 透 通 过 皮 肤 的 速
第二代 中枢 降压 药一 莫索 尼定 （ ｍｏ ｘ ｏ ｎ ｌ ｄ ｉ ｎ ｅ ． ＭＯ Ｘ） 由德 国首先 合成 ＿ ｌ Ｊ ， 并于 １ ９ ９ １ 年 上 市 。莫
索尼定在 多年的 临床 实践 中取得 了较 为理想 的临 床效 果 ＝我 们 以聚 丙 烯酸 压 敏胶 为 主要 基 质 ． 制