ONX-0914 (PR-957)_免疫蛋白酶体(immunoproteasome)抑制剂_960374-59-8_Apexbio

子量多肽 7/LMP7），而非组成型蛋白酶体亚基β5 的 S1 结合口袋的构象变化。ONX-0914 能 够阻断人外周血单核细胞（PBMCs）产生促炎细胞因子，激活小鼠脾细胞，抑制在 Th17 极 化细胞因子存在下产生 IL-17 的 T 细胞，在小鼠模型中抑制糖尿病、关节炎和结肠炎等疾病 的发展。
动物实验: 动物模型
剂量 应用
胶原抗体诱导的关节炎（CAIA）BALB/c 小鼠模型；胶原诱导的关 节炎（CIA）DBA1/J 小鼠模型
2、6 和 10 mg/kg；静脉注射
ONX-0914 以剂量依赖的方式阻断疾病的发展，在最高剂量下完
注意事项
全改善疾病的明显迹象。PR-957 以 2 mg/kg 的剂量给药的治疗反 应表明，LMP7 的单独抑制即可阻止疾病的发展。在 T 细胞和 B 细胞依赖的 CIA 模型中，ONX-0914 也诱导快速的治疗反应。免疫 蛋白酶体的抑制与循环中自身抗体及胶原寡聚基质蛋白（COMP） 水平的下降相关，COMP 是软骨破坏的标志物。
引用文献
1.Ortega-Atienza S, Krawic C, et al. "20S immunoproteasomes remove formaldehyde-damaged cytoplasmic proteins suppressing caspase-independent cell death." Sci Rep. 2017 Apr 5;7(1):654. PMID:28381880 2. Chen, S., et al. "Immunoproteasome dysfunction augments alternative polarization of alveolar macrophages." Cell Death & Differentiation (2016). PMID:26990663
ApexBio Technology
参考文献: Denise Niewerth, Niels E. Franke, Gerrit Jansen, Yehuda G. Assaraf, Johan van Meerloo, Christopher. Kirk, Jeremiah Degenhardt, Janet Anderl, Aaron D. Schimmer, Sonja Zweegman, Valerie de Haas, Terzah M. Horton, Gertjan J.L. Kaspers, and Jacqueline Cloos. Higer ratio immune vs. constitutive proteasome level as novel indicator of sensitivity of pediatric acute leukemia cells to proteasome inhibitors. Haematologica 2013. Khalid W. Kalim, Michael Basler, Christopher J. Kirk and Marcus Groettrup. Immunoproteasome subunit LMP7 deficiency and inhibition suppresses Th1 and Th17 but enhances regulatory T cell differentiation. J Immunol 2012; 189:4182-4193
Proteasome
产品描述:
ONX-0914 (PR-957)是一种有效的免疫蛋白酶体（immunoproteasome）抑制剂。免疫蛋白酶 体是蛋白酶体的一种形式，产生的多肽由主要组织相容性复合体（MHC）I 类分子呈递给细 胞毒性 T 细胞。在人和小鼠细胞中，ONX-0914 选择性地诱导免疫蛋白酶体亚基β5i（低分
ONX-0914,PR-957
(2S)-3-(4-methoxyphenyl)-N-[(2S)-1-(2-methyloxiran-2-yl)-1-oxo-3-p henylpropan-2-yl]-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propan oyl]amino]propanamide
产品说明书
化学性质
产品名: ONX-0914 (PR-957) 修订日期: 6/30/2016
产品名: Cas No.: 分子量: 分子式: 别名: 化学名:
SMILES:
溶解性: 储存条件: 一般建议:
运输条件:
ONX-0914 (PR-957)
960374-59-8
580.67
C31H40N4O7
CC(C(=O)NC(CC1=CC=C(C=C1)OC)C(=O)NC(CC2=CC=CC=C2)C(=O)C3( CO3)C)NC(=O)CN4CCOCC4
>29mg/mL in DMSO
Store at -20°C
For obtaining a higher solubility , please warm the tube at 37°C and shake it in the ultrasonic bath for a while.Stock solution can be stored below -20°C for several months.
Evaluation sample solution : ship with blue ice All other available size: ship with RT , or blue ice upon request
生物活性
靶点 :
ຫໍສະໝຸດ Baidu
Ubiquitination/ Proteasome
信号通路:
请测试所有化合物在室内的溶解度，实际溶解度和理论值可能略 有不同。这是由实验系统的误差引起的，属于正常现象。
参考文献: [1] Muchamuel T, Basler M, Aujay M A, et al. A selective inhibitor of the immunoproteasome subunit LMP7 blocks cytokine production and attenuates progression of experimental arthritis. Nature medicine, 2009, 15(7): 781-787.
实验操作
细胞实验: 细胞系 溶解方法
反应时间 应用
人外周血单核细胞（PBMC）
在 DMSO 中的溶解度>10 mM。为了获得更高的浓度，可以将离 心管在 37℃加热 10 分钟和/或在超声波浴中震荡一段时间。原液 可以在-20℃以下储存几个月。
将 PBMC 用 200 nM 的 ONX-0914 处理 1 小时后，于 1 ng/ml 的 LPS 中暴露 24 小时，上清用于分析炎性细胞因子的表达。ONX-0914 选择性地抑制 LMP7（> 80%）。LMP7 的抑制阻断了大于 90%的 IL-23 的产生和约 50%的肿瘤坏死因子α（TNF-α）和 IL-6 的产生。诱 导 LMP2 和 MECL-1 抑制的更高浓度的 ONX-0914 可进一步减少 TNF-α和 IL-6 的分泌，表明这些亚基在细胞因子的产生中起重要 作用。
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