一期临床试验设计方案

6-8人
每日1次 7天 第1组有ADR 时选用
27
2015-7-10
耐受性试验
急性试验：常用；单次给药后观察24～48h(有不良反应观察至消失)
亚急性试验：根据需要观察多日
观 察 指 标

主观指标：受试者描述用药前后的症状 客观指标：试验前后的体征、检验检查

重要生命体征：不同时间的心率、心律、呼吸、血压、体温，EKG等
半数受试者（如3/6，4/8 ）出现轻度不良反应 抗癌药半数（如3/6，4/8）出现较重的不良反应



达到预先设定的最大耐受量仍无毒副反应时，不再增加 剂量 试验终止
2015-7-10
14
单次给药试验起始剂量的估计

有同样药临床耐受性试验参考（国外文献）：取其起始剂量的1/2

有同类药临床耐受性试验参考：取其起始剂量的1/4

2015-7-10
11
剔 除 标 准

不符合入选标准者 符合排除标准者


未药用者
无任何记录者

2015-7-10
12
单次给药耐受性试验设计

总数 20-40 人，每人只用1个剂量
预先确定起始剂量、最大耐受量(MTD) 在起始剂量 ~ 最大耐受量范围内，预设6~8个剂量组



每个剂量组人数
低剂量：23人/组；接近治疗量：68人/组
1200 1100 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 1
2015-7-10
剂量 (mg/kg)
2
3
4 组别
5
6
7
23
本例单次用药各组递增比例示意图
100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 1
2015-7-10





过敏体质(两种以上药物、食物、花粉)
患有可使依从性降低的疾病（如ED患者参加西地那非类药物试验） 研究者认为不能入组的其他受试者
10


2015-7-10
退 出 标 准

受试者依从性差，不能按时按量用药 使用其他影响耐受性判断的药物或食物


受试者不愿意继续进行临床试验，主动提出退出者
失访
□有 □有 □有 □有 □有 □有 □有 □有 □有 □有 □有 □有 □有
29
……. （如填写“有”，则需要再记录至不良事件表）
严重不良事件记录
临床研究批准号 医疗机构及专业名称 报告单位名称 临床研究类别 □延长住院时间 月 日 □伤残 □功能障碍 □其它 报告时间 药物名称、类别、剂型
病人姓名、性别、年龄、民族、疾病诊断
I期临床试验的设计与实施
李 金 恒
国家药品临床研究基地 南京军区南京总医院临床药理科
2015-7-10 1
药品注册管理办法(2002.12.1起施行)
中药、天然药物注册分类 化学药品注册分类 生物制品注册分类
化学药品注册分类
1. 未在国内外上市销售的药品 2. 改变给以药途径且尚未在国内外上市销售的药品 3. 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品 4. 改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基(或者金属元素)，但不 改变其药理作用的原料药及其制剂 5. 改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂 6. 已有国家药品标准的原料药或者制剂 注册分类1~5的品种为新药 注册分类6的品种为已有国家标准的药品
2015-7-10 2
药物临床研究分类
临床试验 生物等效性试验
药物临床研究要求
注册分类1、2的新药：临床试验 注册分类3、4的新药：人体药代动力学研究 + 随机对照临床试验 （至少100对） 注册分类5的新药： 口服固体制剂：生物等效性(BE)试验(18~24例) 其他非口服固体制剂：临床试验（至少100对） 速释、缓释、控释制剂：单次、多次给药的药代动力学+ 临床试 验（至少100对） 注册分类6的药品： 口服固体制剂：生物等效性(BE)试验(18~24例) 2015-7-10 其他非口服固体制剂：可免临床研究

SAE情况：□导致住院 发生时间： 年
□导致先天畸形

□危及生命或死亡


严重程度：□轻度
试验药物：□继续用药
□中度
□减小剂量
□重度
□药物暂停后又恢复 □症状持续 日) □可能无关 年 月 日） 年 月 □停用药物
2015-7-10 17
起始剂量估算（mg/kg）
mg/kg Blachwell Dollery Fibonacci
LD50
小鼠 大鼠 家犬 人体 3000/600=5.0 1000/600=1.7
长毒有毒量
最小有效量
200/100=2.0
最低有毒量
1900/100=19
360/60=6.0 180/60=3.0
三大常规，肝肾功能，出凝血试验，乙肝全项、胸透、B超(肝、胆、 脾、胰)
2015-7-10 28
耐受反应观察表
不适主诉 用药局部反应 皮疹 瘙痒 巩膜黄染 皮下出血 鼻衄 鼻塞 牙龈出血 头晕 心悸 胸闷 失眠
2015-7-10
□无 □无 □无 □无 □无 □无 □无 □无 □无 □无 □无 □无 □无
体重指数(BMI) = 体重kg/(身高m)2

血液生化检验，肝肾功能，血、尿常规，心电图等检查指标：均在 正常范围
2015-7-10
9
排 除 标 准

妊娠期、哺乳期妇女（月经期视具体药物情况而定） 有重要的原发性疾病 精神或躯体上的残疾患者 怀疑或确有酒精、药物滥用病史 具有较低入组可能性情况（如体弱等）
费氏递增 1
+1/1 递增 +1/2 递增 1
2 3.3
2 4
5 6.7
9 12 16
21 28
38
50
8 16 32 64 128 26 38 58 87
1 1.5 2.2 3.4 5 7.6 11 17
+1/3 递增 1 1.3 1.8 2.4 3.2
2015-7-10
4 5.6 7.5 10 13




2015-7-10
19
最大剂量估算(mg/kg)
mg/kg 长毒最低中毒量 长毒最大耐受量
1/10 家 犬 人 体 取最大值 18 12 180/10＝18 1/5~1/2 60/5＝12 10 10
临床有效量
最大剂量定为18 mg/kg(1000 mg/人) 比起始量1.7mg/kg大10倍，故递增6-7次即可
临床研究方案设计，记录表编制，SOP制定 伦理委员会审定临床研究方案、知情同意书



研究人员培训，I期病房的准备
体检初选自愿受试者，合格者入选 合格入选者：知情同意、志愿受试，签署知情同意书



单次耐受性试验 累积性耐受性试验
数据录入与统计分析 总结报告
8


2015-7-10
入 选 标 准

5
临床试验前的研究资料

临床前动物实验已证明安全性、有效性 报请省、国家食品药品监督管理局(SFDA)，经批准后方可进行临

床试验

I、II、III期临床试验的批准件常一同下达，但不可同时开始，应
严格执行I期在先的原则
2015-7-10
6
一、耐受性试验
2015-7-10
7
试 验 程 序

国家SFDA批件

给药途径：推荐用于临床的给药途径 起始剂量应用后如无 ADRs，可逐步递增剂量(低剂量高剂量)， 以找出MTD


第一个剂量组试验完毕后，方可进行下一个剂量组试验
13
2015-7-10
确定最大耐受量–试验终止

在某剂量组试验中出现了 不良反应，此前的较低剂量为 最大耐受量 试验终止

出现严重不良反应（影响正常工作，学习，生活等）
2015-7-10 20
单次给药剂量递增方案(爬坡试验）
(1) 费氏递增法(改良 Fibonacci 法): 开始递增快，以后按+1/3递增： +100%，+67%，+50%，+30%~+35%(以后均按 +1/3 递增) (2)定比递增法： +1/1危险，+1/3太慢，+1/2也少用 I 期临床试验的剂量递增方案 试验次数 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
3
临床试验分期

I期：初步的临床药理学及人体安全性评价阶段 耐受性程度、药代动力学

II期：治疗作用初步评价阶段 随机盲法对照，评价安全性、有效性

III期：治疗作用确证阶段 在较大范围内考察疗效、安全性，评价利益人自主应用研究阶段 广泛条件下考察疗效、ADR ，评价利益与风险关系，改进给
100/100=1.0 180/40=4.5 10/10=1.0
取最小值
1.7
1.0-2.0
4.5-19
起始剂量以Blachwell法定为 1.7 mg/kg (96-102 mg/人，取100mg/人) 注意：安全范围很大的药物可取最大值
2015-7-10 18
单次给药最大剂量的估计

同样药、同类药，或结构相近的药物：单次最大剂量 动物长毒试验：引起中毒症状，或脏器出现可逆性变化剂量的 1/10 动物长毒试验：最大耐受量的 1/5~1/2 最大剂量范围内应包括预期的有效剂量 注意可操作性
递增比例
2
3
4 5 剂量组别
6
7
24
2015-7-10
25
多次给药试验设计

预做2个剂量组，12-16人，每组6-8人，男女各半 按单次给药耐受性试验未出现不良反应的次大耐受量进行


如试验中出现明显的不良反应，则下降一个剂量进行另一组试验
如试验中未见明显的不良反应，则上升一个剂量进行另一组试验 每天单次，体积过大可多次用药 用药时间：原则同预期疗程；健康志愿者5-10天，4-6周
同类药临床有效量：取该剂量的1/10，作为起始剂量


无参考时：根据临床前动物试验结果，推算起始剂量
2015-7-10
15
由临床前资料估算单次给药起始剂量

Blachwell法
敏感动物 LD50的1/600
或最低有毒量的 1/60

改良Blachwell法 (考虑安全性)
两种动物急毒试验 LD50的1/600
及两种动物长毒的有毒量的 1/60 以其中最低者为起始剂量

Dollry法(考虑有效性) 最敏感动物最小有效量的 1/50-1/100 改良Fibonacci法(起始量较大，用于抗癌药) 小鼠急毒 LD10的1/100 或大动物最低毒性剂量的 1/40-1/30

2015-7-10
16
起始剂量估算
(轻 1人 重 1人 )
*递增返回法：第一轮 900 mg有一人重度反应，故不做1200 mg；
用该量重复一人出现轻度反应，故第二轮用 330、500、 670 mg 组，各加做 4 人；本次试验共 25人。
*固定例数法：人数稍多，但进行速度快，常用
2015-7-10 22
本例单次用药各组递增剂量示意图
健康志愿者（必要时为轻型患者如抗肿瘤药物，尤为细胞毒药物） 年龄在 18～50岁，男女各半（男科和妇科用药除外） 体重：标准体重的±10%范围内，或体重指数为24~27；


同一批试验受试者体重应相近
标准体重(kg) = 0.7 (身高cm - 80 ) 例：身高180cm者，标准体重为70.0kg，入选范围为63.0~77.0kg
药剂量等
2015-7-10 4
I期临床试验
初步的临床药理学及人体安全性评价阶段，新药人体试验的起始期

研究内容：(1)耐受性试验
是安全性，不是有效性!
(2)药代动力学研究

研究目的：(1)人体对药物的耐受程度
(2) 药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为制定
II期给药方案提供依据。
2015-7-10
18
24
21
试验安排(爬坡试验)
起始量 第 1 次 第 2次 第 3次 第 4次 第 5次 第 6次 第 7次
100 mg
第一轮 第二轮 固定例数法
100
200
2人 / 4
330
2人 4人 6
500
2人 4人 6
670
2人 4人 6
900
2人 (轻 1人 ) 1人 6
1200
/
递增返回法 2人 / 2



2015-7-10
26
续前例：多次用药剂量(根据爬坡试验确定)
组别 剂量/日 第 1组 500 mg 第2组(备选) 670 mg 最大耐受量 第2组(备选) 330 mg 治疗量范围
剂量说明 选次大耐受量
人 数
用药次数 用药时间 备 注
6-8人
每日1次 7天
6-8人
每日1次 7天 第1组无ADR 时选用
例：某药口服临床前药效及毒性试验结果
小鼠 急毒 LD50＝3000 mg/kg LD10＝1900 mg/kg 最小有效量MED＝200 mg/kg 大鼠 急毒LD50＝1000mg/kg 最小有效量MED＝100 mg/kg 长毒最低有毒量＝360 mg/kg 家犬 长毒最低有毒量＝180 mg/kg 长毒最大耐受量＝ 60 mg/kg 同类药物，人体治疗量＝10mg/kg ＝ 600 mg