肺癌靶向治疗的基因检测诊断与治疗原则ppt

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肺癌靶向治疗的基因检测
前言
所谓“靶向治疗”， 通俗地讲，就是有针对性的瞄准一个靶位， 在肿瘤分子治疗方面指的就是针对某种癌细胞，或者是针对癌细胞 的某一个蛋白、某一个分子进行治疗，分为以下三种
➢针对某个器官，例如某种药物只对某个器官的肿瘤有效，这个叫器官靶向 ➢细胞靶向，故名思义，指的是只针对某种类别的肿瘤细胞，药物进入体内 后可选择性地与这类细胞特异性地结合，从而引起细胞凋亡 ➢分子靶向，它指的是针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白家族的某部分分子， 或者是指一个核苷酸的片段，或者一个基因产物进行治疗。分子靶向治疗 是目前肿瘤治疗的一个“闪光点”，凭着它的特异性和有效性，已取得很 大成功，是目前国内外治疗的“热点”，在肺癌中的应用也极为广泛
17p13.1 3q26.3 3q26.3- q27 8p12 10q23.3 7q31.3 10q23.3 12p12.1 7p12
51% 33% 23% 22% 10% 3%-21% 8%-20% 6% 5%
36% 6% 非常罕见 1% 2% 3%-21% 8%-20% 21% 非常罕见
肺鳞癌与腺癌基因异常发生率对比
时，就不会受到EGFR的调控，造成EGFRTKI治疗无效 早判断肿瘤是否存在KRAS突变至关重要
ALK
间变性淋巴瘤激酶 基因融合 最常见的ALK基因重拍的融合为棘皮动物微管
相关蛋白4 EML4-ALK 3～7% 的非小细胞肺癌患者有EML4-ALK 的
ห้องสมุดไป่ตู้基因融合 主要见于腺癌 (与EGFR突变相互排斥)
ROS1
SLC34A2-ROS1和CD74-ROS1 融合 ROS1重排与KRAS突变、EGFR突变或是ALK
突变并不重叠 ROS1激酶与ALK具有高度的序列同源性 ALK激酶抑制剂
Her2
Her2突变可使Her2基因激活，使多种细胞发 生恶性转化或者细胞恶性程度增加
与EGFR 具有较高的同源性 女性，不吸烟者 细胞分化越差，阳性率越高
BRAF
突变率约2-3% BRAF突变预示抗EGFR靶向治疗的耐药性 吸烟患者，腺癌 BRAF基因突变与EGFR、KRAS等突变相互
独立、不同时出现
NSCLC单一突变驱动基因的发生率
肺鳞癌与腺癌基因异常发生率对比
基因异常
基因定位
鳞癌
腺癌
P53 PI3KCA扩增 SOX2扩增 FGFR1扩增 PTEN突变 MET扩增 PTEN缺失 KRAS突变 EGFR v Ⅲ突变
基因异常
基因定位
鳞癌
DDR2突变 Her2过表达 PI3KCA突变 BRAF突变 EGFR突变 AKT1突变 MET突变 Her2突变 EML4-ALK突变
1q23.3 17q11.2-q12, 17q21
3q26.3 7p34 7p12 14q32.32 7q31.1 17q11.2-q12, 17q21 2p21， 2p23
EGFR基因突变检测方法
DNA测序法 特异位点的聚合酶链式反应 荧光实时聚合酶链式反应 高效液相色谱法 毛细管电泳 聚合酶链式反应-单链构象多态性分析
KRAS
非小细胞肺癌的致病基因之一 在多种细胞活动中，RAS负责重要的讯息传递
作用 EGFR与KRAS很少发生交叉突变 KRAS是EGFR的下游分子，当KRAS突变
EGFR一旦被激活，可导致肿瘤细胞内酪氨酸蛋 白激酶活化和受体自身磷酸化，从而促使细胞增 生、分化、转移、血管生成及凋亡抑制
亚裔、女性、不吸烟、腺癌
EGFR诱导肿瘤的机制
EGFR的过表达 EGFR的扩增 EGFR的突变
EGFR的突变
外显子19的缺失 18、21外显子的单核苷酸的替换突变 20外显子的复制突变
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可见SOX2扩增
Cancer Discovery.2011
小细胞肺癌的靶向治疗
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内容
非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC) 的基因检测
EGFR KRAS ALK RET ROS1 Her2 BRAF
肺鳞癌其他的可能靶点 小细胞肺癌的靶向治疗
EGFR
表皮生长因子受体 （epidermal growth factor receptor，EGFR）属于表皮生长因子家族 （erbB家族）
ALK检测方法
荧光原位杂交FISH 基于PCR扩增基础上的技术 针对融合蛋白表达的免疫组织化学法
RET
RET原癌基因编码，是一种酪氨酸激酶识别受 体
年轻(≤60岁)、非吸烟、早期淋巴结转移、肿 瘤分化差
EGFR&KRAS&ALK均（-） KIF5B-RET融合基因 肺腺癌发生率4.3%-8% 荧光原位杂交---金标准
4% 3%-5%
3% 2% <5% 1% 1% 1% 1%
腺癌
1% 5%-9%
3% 1-3% 10%-15% 非常罕见 2% 2% 2-7%
肺鳞癌其他的可能靶点
➢ FGFR1(纤维母细胞生长因子受体)：约20%肺鳞癌 发现 FGFR1扩增
➢ PI3KCA(磷脂酰肌醇3激酶)：约3%肺鳞癌发生突变
➢ AKT1：肺鳞癌突变率1%-7% ➢ PDGFR：索拉非尼、舒尼替尼、伊马替尼及抗PDGFR抗体 ➢ SOX2（性别决定区域Y基因2盒）：约20%肺鳞癌