miRNAs在肝再生中作用的研究进展

广东化工2019年第10期·78·第46卷总第396期miRNAs在肝再生中作用的研究进展

韩鹭，汪鼎夫，杨江南，张慧明，杨星航，林红霞*

(佳木斯大学基础医学院，黑龙江佳木斯154007)

Advances in the Role of miRNAs in Liver Regeneration

Han Lu,Wang Dingfu,Yang Jiangnan,Zhang Huiming,Yang Xinghang,Lin Hongxia*

(Basic Medical College,Jiamusi University,Jiamusi154007,China)

Abstract The liver has been a hotspot of scientific study because of its unique regenerative function.In the current results of liver regeneration,miRNA as a small molecule participate the regulation of liver regeneration.This review summarizes and analyzes the process of liver regeneration,the role of miRNAs in regulating target gene expression in liver regeneration,the future research direction of liver regeneration,and clinical application value.

Keywords:liver regeneration；miRNAs；functional regeneration

Science杂志在2005年7月提出了125个重要的科学问题中，在生命科学研究领域的一个重要的问题是：是什么控制着器官再生？[1]因此，探索器官再生的机制成为了21世纪科学家们的重要研究方向。肝脏作为人体重要的代谢器官，在受到损伤因子的刺激或者部分切除后，可以表现出超强的再生能力。目前，肝脏的再生机制尚未完全阐明。肝脏细胞受到损伤后，机体会在多种分子如：细胞因子、激素等的参与下相互形成多种细胞信号通路来共同调节肝再生的整个进程，使肝脏细胞增殖分裂从而代偿损伤对肝脏造成的影响。

miRNAs，一类具有19-22nt非编码RNA，是通过抑制靶基因的表达来发挥生物学效应。[2]近年来，miRNAs的各种功能在各种疾病的研究中被发现出来，这其中也包括大多数肝脏疾病的基础与临床的研究，miRNAs在其中发挥了重要的作用。在肝脏再生的研究工作中，miRNAs通过调控其相关靶基因的表达从而调节肝脏细胞再生的不同阶段，最终影响肝脏再生的结果。探索肝脏再生的机制有助于在临床上更深入地了解肝脏疾病的相关机制，为临床的诊断和治疗提供基础。

1肝再生的过程及作用机制

经过了前人的不断尝试后发现，肝组织在受到化学损伤或手术切除后，肝细胞会经历增殖、分化、迁移、凋亡等一系列结合在一起的系统过程，这个过程称为肝再生。这些变化旨在恢复功能和(或)弥补和(或)代替解剖学上缺失或受影响的组织[3]。肝再生并不是像其他组织器官一样，它是依赖于包含完整器官在内的所有成熟细胞群的增殖来进行[4]。但是肝再生的具体机制尚不完全清除。在几十年的肝再生研究过程中，最常用的也是最经典的肝再生动物模型是在1931年，由Higgins和Anderson首先建立的大鼠2/3肝切除模型，即实验室动物的部分肝切除术(Partial hepatectomy,pH)，去除肝脏其中相当于70%的肝组织，留下30%的残余。这种方法的优点在于它只会移除部分肝叶而不会损伤到剩余的组织[5-6]。有人利用此方法已经在胎肝、肝癌和肝再生模型中研究了调节肝细胞增殖的机制。

目前有两种肝再生的模式已经得到证实[5,7]：一种是通过肝细胞的增殖、间质细胞代偿性增殖，使之恢复到原来的重量；另一种是通过肝脏干细胞的增殖与分化使成熟的胆管上皮细胞与成熟的干细胞修复受损的肝脏。

肝细胞增生是pH后的主要代偿方式，并且可依据缺失肝体积的大小决定是否进入细胞周期[5]。尽管肝切除术后3d肝脏的质量就会恢复，但是此时的肝脏组织结构与正常肝脏有很大区别，呈现为约12~15个无窦状隙且细胞外基质很少的肝细胞群，然后星形细胞开始迁移进入细胞群，新的窦状脉管系统开始形成，直到手术后7~10d，肝脏的正常组织结构才能重新建立[6]。在对实验动物进行肝大部分切除术后，它通常是在10~14小时内结束增殖的[3,9]。那么维持组织功能的残余的肝组织是如何让肝脏恢复到最佳状态的。肝再生过程的包括以下三个阶段，分别是启动阶段、增殖阶段和终止阶段。

1.1肝再生的启动阶段

启动阶段就是G0期至G1期的过程，此期肝细胞处于繁殖状态。在这一时期白细胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)和肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)等细胞因子可以激活G0期的肝细胞[11]。pH后血浆IL-6水平迅速上升。缺乏IL-6的小鼠由于信号传导及转录激活因子3(Signal transducers and activators of transcription3,STAT3)的激活不足而延缓了肝再生的进程[12]。但这些小鼠的肝再生并没有延迟很多[13]，可能是由于其他配体如表皮生长因子(Epidermal Growth Factor,EGF)和肝细胞生长因子(Hepatocyte Growth Factor,HGF)延迟激活STAT3[14-15]。向正常动物施用IL-6则不会诱导肝细胞增殖。TNF可激活细胞死亡途径，但当它的受体与即将进行增殖的细胞结合后可能会增强细胞增殖。Diehl等人首次证实了TNF在肝再生中可中和抗TNF的抗体延迟肝脏再生[16]。pH后血浆TNF-α水平上升，且其受体TNFR1的活化加速核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)的活化。Fausto等人已证明，缺失TNFR1的小鼠，NF-κB的活化水平减少可延迟肝再生进程[17-19]。

1.2肝再生的增殖阶段

增殖阶段为G1期至S期的过程，此过程中细胞在稳定生长。EGF、TNF-α和转化生长因子-α(Transforming growth factor-α, TGF-α)是此过程中的重要生长因子，有丝分裂原同样参与了此阶段之调节，如血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor, VEGF)等[20]。HGF以旁分泌的方式促进肝细胞之增殖，且可以促进肝细胞分泌TGF-α。在PH后30分钟HGF激活，在1小时达到峰值[21]。pH后HGF对肝细胞的作用是否由增加的HGF所决定尚不完全清楚。VEGF可以促进肝血管的再生，而且肝血管的再建是肝再生过程中的一项重要环节[22]。

1.3肝再生的终止阶段

终止阶段细胞停止生长，此期的具体机制尚不完全明确但可能与以下因子有相关性：肿瘤坏死因子-β(Tumor necrosis factor-β, TNF-β)、细胞因子信号抑制物(Suppressor of cytokine signaling, SOCS)、局部粘着斑激酶(Focal adhesion kinase,FAK)、PTEN基因(gene of phosphate and tension homology deleted on chromsome ten)。TGF-β在肝再生的增殖的过程中呈现出负性调控作用[23,24]，它在pH后2~3小时内上升，并在24~72小时达到峰值[25]。当消除TGF-β的信号转导，可以诱导信号转导增强并促进肝细胞增殖[26]。SOCS可能通过负性调控作用于细胞周期。缺失了FAK的小鼠在PH后肝脏的再生有加速现象[27]。PTEN可引起Kupffer细胞M2样极化减少导致NK细胞活化增多，最终抑制肝再生[28]。

[收稿日期]2019-04-15

[基金项目]黑龙江省大学生创新创业训练计划重点项目(基金编号：201810222031)；佳木斯大学大学生创新创业训练计划重点项目(基金编号：201810222031)；佳木斯大学自然科学研究项目(项目编号：JMSUJCMS2016-064)

[作者简介]韩鹭(1997-)，男，伊春人，本科在读，主要研究方向为肿瘤的发生发展机制。

*为通讯作者：林红霞(1976-)，女，佳木斯人，硕士，主要研究方向为肿瘤的生物治疗。