钾通道

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Ito可以分为对4-氨基吡啶（4AP）敏感的钾电流Ito1，以及对钙 敏感的的Ito2，该实质为钙依赖性 氯电流。Ito1可被4-AP阻滞，Ito2 可被ryanodine阻滞。
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（3）起博电流（If） 其是非特异性阳离子电流，即 由一种以上单价阳离子，如K+和a+ 共同携带的离子电流。 If为细胞膜超级化激活的时间 依赖性内向整流电流，是窦房结、 房室结和蒲氏纤维系统的起博电流 之一。
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钾 通 道 及影响钾通道的药物
一、钾通道 钾通道是存在于细胞膜上选择性 允许K+跨膜通过的离子通道。
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钾通道广泛分布于骨骼肌、 神经、心脏、血管、气管、胃肠 道、血液、腺体等细胞。是目前 所发现的亚型最多、作用最复杂 的一类离子通道（1987年成功克 隆出第一个钾通道基因）。
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细胞内外钾离子浓度差别极 大，细胞内K+浓度为150mmol/L， 细胞外K+浓度为4mmol/L，约40 倍。钾通道在调节细胞膜电位、 细胞兴奋性以及肌肉组织收缩舒 张活动中具有重要作用。
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二、影响钾通道 的药物
影响钾通道的药物包括钾通 道阻滞药和钾通道开放药，它们通 过阻滞或促进细胞内K+外流而产生 各种药效作用。
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细胞膜钾通道开放时，K+外流， 细胞膜超级化，动作电位时程缩短； 继而降低钠通道和钙通道的开放几 率，降低细胞膜的兴奋性。 细胞膜钾通道阻滞时，K+外流 减少或停止，动作电位时程和有效 不应期延长。
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2．心绞痛和心肌梗死：PCOs具有
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优先扩张冠状动脉且能防止心肌顿抑， 限制心肌梗死面积，模拟缺血预处理等 作用。在此方面研究较多的是尼可地尔。 尼可地尔是强效抗心绞痛药，不抑 制心肌，具有促进KATP开放和增加细胞 内cGMP的双重作用；可同时降低心脏前、 后负荷，高度选择性地扩张正常及有病 变的冠状动脉，改善冠脉血液供应。其 对心肌的保护作用和抗心绞痛作用优于 其他药物。
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KATP受细胞内ATP/ADP的比率、 Mg2+和G蛋白的调控。正常心肌细 胞内存在3-4mmol.L-1的ATP，足以 抑制KATP的活性。因此在正常情况 下，该通道处于失活状态；只有在 缺氧、能量耗竭及ATP减少时，该 通道才逐渐被激活而开放。 通常所称的钾通道开放剂就是 指激活KATP的药物，例如二氮嗪。
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If的电生理特性： ☆If是由膜超级化激活的随时间而 逐渐增加的内向电流，其阈电位在-50mv ~ -70mv左右； ☆If对Cs+敏感，0.5mMCs+可将If 完全阻滞； ☆Adr促进If的激活，If电流增加。 这是交感神经兴奋加快心率的离子基础 之一。Adr通过增加细胞内cAMP，进而活 化PKA，促使If通道磷酸化的结果； ☆If受Ach的调节，Ach可以抑制If， 使心率减慢。Ach的作用与Adr正相反， 通过降低cAMP而产生效应。
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在心肌细胞，存在两种主要的 KV通道；它们参与心肌细胞动作电 位的复极化过程。其中之一为慢激 活整流钾电流，其激活时间大于3s； 另外一种为快激活整流钾电流，其 激活时间仅为150ms。两者为心肌细 胞动作电位复极3期的主要离子流。 Ⅲ类抗心律失常药（如溴苄胺）可 以选择性阻断快激活整流钾电流， 使动作电位时程明显延长。
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PCOs的药理作用及临床应用 1．高血压：PCOs可开放血管平滑 肌钾通道，使细胞膜超级化，高度选 择性舒张阻力血管。PCOs对正常和高 血压动物的降压作用强于钙通道阻滞 药，增加肾脏血流量的作用也比较强。 吡那地尔、米诺地尔均为临床有效的 抗高血压药物，可有效扩张小动脉， 与其他药物合用可减少不良反应，提 高疗效。
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（3）Ach激活的钾通道（Kach） 其电流为Ik（Ach）。Kach是 一种电导大、门控过程快的钾通道。 其活性需要有[Ca2+]o和[Mg2+]I参 与，且具有内向整流特性。
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Kach存在于心脏的窦房结、 房室结和心房肌细胞。主要被 Ach和GTP激活，也可被超级化激 活。Ach作用于M受体而激活该通 道，增加舒张电位而导致负性频 率作用。Ach的浓度升高增加其 开放概率，但是不影响其开放时 间。
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（一）钾通道阻滞药（PCBs）
PCBs是一类可抑制K+通过膜通 道的化合物，包括： §无机离子：Cs+，Ba2+等 §有机化合物：四乙基铵 （TEA），4-氨基吡啶（4-AP）等 §毒素：蝎毒，蛇毒，蜂毒等 §治疗药物：格列本脲等
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PCBs分类：根据其对不同钾通道亚型 的特异性阻滞作用分类。 （1）选择性PCBs： 蜂毒明肽：可抑制平滑肌细胞、神经细 胞、肝细胞膜上的低电导钙激活的钾通道。 北 非 蝎 毒 素 （ CTX ） 、 树 眼 镜 蛇 毒 素 （DTX）可选择性阻滞瞬间外向钾电流。 （2）非选择性PCBs：主要为TEA和4AP。可阻滞神经元、骨骼肌、T淋巴细胞 电压依赖的延迟整流钾通道和心肌、神经 元的瞬间外向COs可选择性作用于钾通道， 增加细胞膜对K+的通透性，促进K+ 外流的药物。目前合成的PCOs均是 作用于KATP。
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PCOs的分类：按照化学结构分为七类
★苯并吡喃类：如克罗卡林、吡马卡林 ★吡啶类：尼可地尔等 ★嘧啶类：米诺地尔等 ★氰胍类：吡那地尔等 ★苯并噻二嗪类：二氮嗪等 ★硫代甲酰胺类：如RP25891
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2．钙依赖性钾通道（Kca）
此类钾通道为Kca，其电流为 Ik（ca）。Ik（ca）一类具有电压 和Ca2+依赖性的钾通道。去极化和 提高[Ca2+]i浓度均可激活其而使 其开放，K+外流使细胞膜复极化或 者超级化。在血管平滑肌，它是调 节血管肌源性张力的主要离子通道 之一。
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根据电导大小，将Kca分为三 种亚型：高电导（BK），中电导 （IK），低电导（SK）Kca。BK电 导最大，广泛分布于血管平滑肌， 直接参与血管张力的调节，具有较 大的生理意义。后两者生理意义尚 不清楚。
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3．心肌保护作用：研究认为心 肌缺血再灌注损伤与缺血诱发细胞 膜除极、电解质紊乱、电生理特性 紊乱、能量代谢障、细胞内钙超载、 自由基损伤等有关。PCOs能直接激 活缺血心肌KATP，使膜超级化，恢 复紊乱的电解质（主要是K+）及电 生理平衡，降低耗能，减轻钙超载 和自由基损伤而具有保护心肌作用。
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4．充血性心力衰竭：口服或舌 下含化尼可地尔（10—60mg），可 以降低安静及运动时的左、右心室 负荷，增加充血性心力衰竭病人的 心输出量；尼可地尔在治疗剂量范 围内（10—20mg）对外周动脉血压 影响较小，心率轻度增加，并可改 善缺血区心室壁运动。
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5．其它：动物实验表明， PCOs具有扩张脑血管，并减少遗 传性癫痫动物的癫痫发作。克罗 卡林、吡那地尔可对抗多种活性 物质（如PGE2、5-HT等）引起的 支气管痉挛；另外发现此两者具 有镇咳作用（类似阿片样效应）。
3．内向整流钾通道
这类钾通道均具有内向整流特 性。其中比较重要的有三种： ◇内向整流钾通道（Kir）， ◇ATP敏感的钾通道（KATP）， ◇Ach激活的钾通道（Kach）。
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（1）内向整流钾通道（Kir） 其电流为Iki。其电压-电流曲线 为“N”型，即超级化部分为明显的 内向电流，去极化部分为细小的外 向电流。内向整流的原因，是其外 向离子流被细胞内正常生理浓度的 Mg2+抑制所致。该通道的激活不仅 依赖电压，还与[K+]o浓度有关。 [K+]o升高时，内向与外向电流均增 加，平衡电位向正电位方向移动。
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有关属于PCBs治疗药物： （1）磺酰脲类降糖药：甲苯磺丁脲、格 列本脲、格列齐特等。能特异性阻滞胰岛 β细胞膜上的KATP，使细胞膜去极化，促 进电压依赖性钙通道开放而增加细胞膜 Ca2+浓度，刺激β细胞分泌胰岛素。 （2）新型Ⅲ类抗心律失常药：均为选择 性PCBs，多数为甲磺酰脲类及其衍生物； 研究较多的是索他洛尔。可作用于心肌细 胞膜，降低细胞膜K+电导，减少K+外流， 延长动作电位2期及3期，从而延长APD和 ERP，产生抗心律失常效应。
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钾通道按照其电生理特 性分为 电压依赖性钾通道、 钙依赖性钾通道、 内向整流钾通道。
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1.电压依赖性钾通道
这类钾通道的活性受膜电 位变化的调控。 可以分为 ◎ 延迟整流钾通道； ◎ 瞬间外向钾通道； ◎ 起博电流。
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（1）延迟整流钾通道（KV通道） KV 通 道 共 有 9 个 亚 型 ， KV1— KV9；其电流为IK。 KV通道在细胞膜去极化时激活 而产生外向电流。这类通道广泛分 布于各种组织细胞，与细胞膜的复 极化有关。
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心房肌、心室肌、浦氏纤维细 胞均有Kir，但是以心室肌细胞最 丰富；窦房结P细胞无Kir。在心肌 细胞，Kir参与动作电位时程的3相 复极，但主要维持4相静息电位， 防止由于Na+—K+泵的作用使膜超 级化而大于钾平衡电位。
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（2）ATP敏感的钾通道（KATP） 其电流为Ik（ATP）。KATP为 代谢性调节K+外流通道。骨骼肌、 平滑肌（包括心脏、血管）、胰腺 β细胞、神经内分泌细胞、肾上腺 皮质细胞等均有分布。该通道对机 体组织细胞的功能具有主要调节作 用。
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在人心房肌细胞存在一种 超短快速延迟整流钾通道，激 活时间仅50ms。该电流在调控 心房细胞复极起重要作用，与 房性心律失常的发生有密切关 系。
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（2）瞬间外向钾通道（KA通道） 其电流为IA或Ito。 KA通道在细胞膜去极化明显时 才能被激活，其所产生的外向电流 无整流特性，参与动作电位Ⅰ期的 复级过程。该通道激活迅速，失活 快。
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BK开放概率随细胞内钙的增加 而增加；同时该通道也是电压依赖 性的，即在内钙恒定的情况下，随 着膜电位的升高（即去极化），其 开放也增加。该通道开放时，K+外 流使细胞膜复极化或者超级化，同 时引起血管扩张。因此当血管平滑 肌去极化和Ca2+进入细胞时，BK将 起到负反馈调节的作用。
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★1，4二氢吡啶类：如niguldipine等
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PCOs的电生理效应
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细胞膜钾通道开放可产生下述影响： ◆细胞膜电位更负，电压依赖性钙通 道不易开放： ◆K+持续外流，可对抗神经递质及激 素所致去极化； ◆细胞膜超级化可阻止细胞内钙离子 储存部位对钙离子的重摄取、储存、释 放； ◆促进Na+-Ca2+交换，排出Ca2+，使 细胞内Ca2+降低