FMEA评估—原料药
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Chin J Mod Appl Pharm, 2015 February, Vol.32 No.2
・225・
2
组织风险管理活动 在产品 A 的工艺验证全过程，组织有经验的
研发、工艺、设备、质量管理、质量检验等相关
中国现代应用药学 2015 年 2 月第 32 卷第 2 期
表 3 工艺参数清单 Tab. 3 Process pLeabharlann Baidurameter list
[1]
Tel: 13906765045
E-mail: 1224896120@qq.com
Chin J Mod Appl Pharm, 2015 February, Vol.32 No.2
中国现代应用药学 2015 年 2 月第 32 卷第 2 期
风险管理工具在我国药品生产企业中应用尚处 于推广实施阶段。本文以原料药产品 A 的工艺验证 为案例，探索将失效模式和影响分析(failure mode
发生频度 O 发生偏差或缺陷等风险的可能性，发生 的频度越高，其发生率是越大 操作范围接近于设计空间或注册范围， 或参数范围比较窄， 参数本身较难控制。 正常情况下也可能会偏离范围。 设计空间或注册范围较大于操作范围， 或参数范围比较宽，参数本身比较容易 控制。异常情况下才会偏离范围。 设计空间或注册范围远大于操作范围， 或参数范围很宽，紧急性况下才会偏离 设计空间。 1 2 3 O风 险值 出的可能性
[4] [5] [6]
陈瑞芳, 周萍, 郭秀丽, 等. 老年患者社区药学服务的探讨 [J]. 中国药师, 2011, 14(2): 296-297. 马琳 . 在老年人中开展药学服务的必要性调查 [J]. 中国药 房, 2010, 21(29): 2781-2783. DENG Y, WANG Y P, LIU L J, et al. Investigation and analysis on drug use in the elder patients in community [J]. Eval Anal Drug Use Hosp China(中国医院用药评价与分析), 2011(11): 1053-1054. CHEN Y, LIN J B, ZHANG X D, et al. Investigation report of [8]
表 2 风险优先数分级表 Tab. 2 Risk priority number scale
RPN 值 <8 ≥8 一般行动措施 不采取措施 不可接受，需要采取措施 工艺参数关键性 一般工艺参数 关键工艺参数
试验或生产经验、科学知识，以风险大小或允许 偏差确定工艺参数的可接受范围，列于工艺参数 如果工艺参数超出其可接受范围， 清单中， 见表 3。 则可能导致产品失败。 3.3 工艺参数的初步分析筛查 以质量风险的严重性，即发生工艺偏差对过 程和产品质量的影响程度，按表 1 中的风险等级 划分原则，分别确定它们的严重度 S 值。
表 1 工艺验证采取的风险等级划分原则 Tab.1 Risk hierarchy principles of process validation
严重度 S 发生风险后对产品质量的影响程 度 对关键质量属性有影响，必须严 格控制才能保证质量，参数偏离 范围为关键偏差。 对关键质量属性可能有影响，不 严格控制会出现重大偏差。 对关键质量属性影响很小，参数 偏离范围为小偏差或微小偏差。 1 2 3 S风 险值
Application of Failure Mode and Effects Analysis in Active Pharmaceutical Ingredient(API) Process Validation MENG Zheng, HUANG Wenfeng(Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd., Linhai 317024, China)
FMEA) 评估关键工艺参数，降低验证风险。 方法
number，RPN)值的大小，确定关键工艺参数和风险控制措施。结果 值，较验证前减小，降低发生工艺偏差的风险。结论
低生产质量的系统风险，将有利于日常商业化生产的平稳运行，提高生产效率。 关键词：失效模式和影响分析；原料药；工艺验证；风险管理 中图分类号：R954 文献标识码：B DOI: 10.13748/j.cnki.issn1007-7693.2015.02.026 文章编号：1007-7693(2015)02-0224-08
community pharmaceutical service Ⅰ[J]. Chin J Mod Appl Pharm(中国现代应用药学), 2015, 32(1): 114-118. DING L, WU L, LI J, et al. Practice and effects of household medicine box management among community residents [J]. J Nurs Admin(护理管理杂志), 2011, 11(10): 737-738. MAO F B. Experience the door to door of community pharmaceutical service [J]. Heilongjiang Med J(黑龙江医药), 2010, 5(23): 751-752.
作者简介：孟铮，男，高级工程师
・224・
药品监督管理局颁布的 2010 年版《药品生产质量 管理规范》[2]中引入了质量风险管理的概念，强调 验证的范围和程度应当基于科学知识及经验的风 险评估来确定；其附录 2 原料药部分[3]第二十条 “应当在工艺验证前确定产品的关键质量属性、 影响产品关键质量属性的关键工艺参数、常规生 产和工艺控制中的关键工艺参数范围，通过验证 证明工艺操作的重现性。关键质量属性和工艺参 数通常在研发阶段或根据历史资料和数据确定。”
在评估对象的功能、形式及后果等预先进行分析 的基础上，分析产生失效的潜在原因及严重度
S(后果严重度)、发生频度 O(失效发生可能性)、检
测难易度 D(探测出来的可能性)，从而确立风险大 小，排列风险优先数(risk priority number，RPN)， 采取改进措施，降低或消除风险。 本次产品 A 工艺验证采用 S、 O、 D 三维度法， 每一维度分 3 个风险等级，按风险大小分别确定 风险值(即 3、2、1)，预先对划分原则进行定义， 见表 1。
工艺 步骤 单元操作 1.投料 2.溶解 参数 编号 1.1.1 1.1.2 1.2.1 1.2.2 1.2.3 1.3.1 1.3.2 1.3.3 1.3.4 1.3.5 1.3.6 1.4.1 1.4.2 1.4.3 1.4.4 1.4.5 2.1.1 2.1.2 2.2.1 2.3.1 2.3.2 2.3.3 2.3.4 2.4.1 2.4.2 2.4.3 2.4.4 2.4.5 3.1.1 3.1.2 3.1.3 3.1.4 3.1.5 3.1.6 3.2.1 3.2.2 3.3.1 3.3.2 3.3.3 3.3.4 3.3.5 3.3.6 3.4.1 3.4.2 3.4.3 3.4.4 3.4.5 3.4.6 4.1.1 4.1.2 4.2.1 4.2.2 4.2.3 4.2.4 4.2.5 4.3.1 4.3.2 4.3.3 4.3.4 4.3.5 4.3.6 工艺参数 溶剂 1 投料量 原料 2 投料量 搅拌时间 冷却温度 溶解 pH 原料 1 投料量 碱液用量 反应温度 反应 pH 滴加时间 继续反应时间 酸液投料量 酸化 pH 值 酸化时间 最终析晶温度 最终析晶时间 溶剂 2 投料量 中间体 1 投料量 溶剂 2 淋洗量 养晶温度 溶剂 2 淋洗量 析晶冷库温度 析晶时间 烘干真空度 预烘时间 烘干温度 烘干时间 出料温度 溶剂 3 投料量 饮用水投料量 溶剂 3 预冷温度 氮气流速 锌粉投料量 中间体 2 投料量 反应温度 反应时间 酸滴加时间① 调 pH① 酸滴加时间② 调 pH② 还原温度 还原时间 降温时间 养晶温度 养晶时间 最终析晶温度 最终析晶时间 离心时间 溶剂 4 投料量 粗品投料量 搅拌速度 养晶温度 养晶时间 最终析晶温度 最终析晶时间 烘干真空度 一段烘干时间 二段烘干时间 三段烘干温度 三段烘干时间 出料温度 工艺参数的 可接受范围 (1 720±35)L (116±3)kg (30±10)min 6~1 ℃ pH 9.5~11.5 (180±5)kg (480±25)L 5~0 ℃ pH 9.5~11.5 (120±20)min (30±10)min (200±10)L pH 0.5~1.0 (3±1)h 4~2 ℃ (5±3)h (285±35)L (285±35)L (40±4)L 25~35 ℃ (40±4)L 11~4 ℃ (21±5)h ≤0.09 MPa (2±0.5)h 50~58 ℃ (4±0.5)h 25~40 ℃ (300±15)L (50±10)L 5~20 ℃ (1.1±0.1)m³·h1 (2±0.2)kg (285±35)kg 35~45 ℃ (60±10)min (30±15)min pH=5~8 (70±15)min pH 0.5~1.5 50~55 ℃ (60±5)min (30±5)min 42~48 ℃ (60±10)min 5~1 ℃ (150±30)min (30±10)min (350±20)kg (250±15)kg 35~60 r·min 30~40 ℃ (20±10)min 1~5 ℃ (6±2)h ≤0.10 MPa (60±10)min (60±5)min 64~70 ℃ (7±0.5)h 25~40 ℃
收稿日期：2014-02-06
[9]
[7]
失效模式和影响分析在原料药工艺验证中的应用
孟铮，黄文锋(浙江华海药业股份有限公司，浙江
摘要：目的
临海 317024)
探索风险管理工具在原料药工艺验证中的应用，使用失效模式和影响分析(failure mode and effects analysis， 将 FMEA 应用于原料药的工艺验证，根据风险优先数 (risk priority 通过实施和跟踪工艺操作控制措施，再次计算 RPN 质量风险管理应用于原料药工艺验证，可有效地提高针对性，降
RPN 值是某项潜在失效模式发生的风险及其
危害的综合性评价指标，值越高代表其风险越高。 在原料药工艺验证中，根据产品特性和工艺 复杂性，可预先确定一经验阀值，当某一工艺参 数的 RPN 值超出该经验阀值，可被认定为关键工 艺参数。产品 A 的 RPN 分级表见表 2，当工艺参 数 RPN 值≥8 时，被认定为关键工艺参数，以表 示该产品工艺验证时需要采取相应的防范控制措 施，降低风险。
and effects analysis， FMEA) 风险管理工具应用到原
料药产品 A 工艺验证中，以提高工艺验证质量，降 低日后商业化大生产规模下可能出现的生产风险。 1 FMEA 简介
[4]
FMEA 是人用药品注册技术要求国际协调会
议 (ICH) 颁布的质量指南 Q9 《质量风险管理》
[5]
推荐的风险管理工具，是以失效为风险评估对象，
测难易度 D 的风险值相乘计算，得出 RPN 值。计 算公式为：RPN=S×O×D。
技术管理人员组成一个工艺验证小组，明确职责 分工，根据历史研究数据、生产经验或科学知识， 采用个别打分、集合讨论和交流协商等方法，自 始至终参与本次风险管理活动。 3 3.1 风险评估 工艺参数清单 通过产品 A 生产工艺的排查，识别出生产过 程中从开始投料生产到产品最终放行全过程的每 一步所有可能发生的风险。即对每一工艺步骤的 单元操作中一切可能影响产品质量的环节及因素 进行分析，形成一份工艺参数清单，见表 3。 3.2 确定工艺参数的可接受范围 对列出的各工艺参数，根据其历史研究数据、
检测难易度 D 风险发生及有发生趋势时发现或检 参数失控时难被发现或被检测到， 或 风险发生很久后才能被发现。 参数失控时较难被发现或被检测到， 或风险发生后稍后才能被发现。 风险失控时容易被发现或被检测到， 或风险发生及有发生趋势时或立即 被发现。 1 2 3 D风 险值
RPN 的计算是将严重度 S、发生频度 O 和检
美国食品药品监督管理局(FDA)颁布的《工艺 验证工业指南：一般原则和实践》 将工艺验证分 为 3 个阶段，即工艺设计阶段、工艺验证阶段和 持续工艺核实阶段；并鼓励制药企业在工艺设计 阶段，采取风险管理的策略，通过风险分析工具， 积累对工艺过程的知识和理解，设计出一个有效 的工艺以及一个有效的工艺控制方法，降低工艺 验证的不确定性和风险，以能够始终如一地生产 出满足其关键质量属性的商业化产品。国家食品
ABSTRACT: OBJECTIVE To explore the application of risk management tools in the API process validation, using failure mode and effects analysis (FMEA), evaluate the key process parameters, reduce the risk of validation. METHODS FMEA applied to the process validation of API, according to the size of the RPN value, to determine the key process parameters and risk control measures. RESULTS By implementing and tracking process operation control measures, and once again calculate RPN value, reduced than before validation, reduced the risk of process deviation occurs. CONCLUSION Quality risk management is applied to the API process validation, which can effectively improve the pertinence, reduce the system risk of the production quality, will be conducive to smooth running of daily commercial production, improve production efficiency. KEY WORDS: failure mode and effects analysis; active pharmaceutical ingredient(API); process validation; risk management
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组织风险管理活动 在产品 A 的工艺验证全过程，组织有经验的
研发、工艺、设备、质量管理、质量检验等相关
中国现代应用药学 2015 年 2 月第 32 卷第 2 期
表 3 工艺参数清单 Tab. 3 Process pLeabharlann Baidurameter list
[1]
Tel: 13906765045
E-mail: 1224896120@qq.com
Chin J Mod Appl Pharm, 2015 February, Vol.32 No.2
中国现代应用药学 2015 年 2 月第 32 卷第 2 期
风险管理工具在我国药品生产企业中应用尚处 于推广实施阶段。本文以原料药产品 A 的工艺验证 为案例，探索将失效模式和影响分析(failure mode
发生频度 O 发生偏差或缺陷等风险的可能性，发生 的频度越高，其发生率是越大 操作范围接近于设计空间或注册范围， 或参数范围比较窄， 参数本身较难控制。 正常情况下也可能会偏离范围。 设计空间或注册范围较大于操作范围， 或参数范围比较宽，参数本身比较容易 控制。异常情况下才会偏离范围。 设计空间或注册范围远大于操作范围， 或参数范围很宽，紧急性况下才会偏离 设计空间。 1 2 3 O风 险值 出的可能性
[4] [5] [6]
陈瑞芳, 周萍, 郭秀丽, 等. 老年患者社区药学服务的探讨 [J]. 中国药师, 2011, 14(2): 296-297. 马琳 . 在老年人中开展药学服务的必要性调查 [J]. 中国药 房, 2010, 21(29): 2781-2783. DENG Y, WANG Y P, LIU L J, et al. Investigation and analysis on drug use in the elder patients in community [J]. Eval Anal Drug Use Hosp China(中国医院用药评价与分析), 2011(11): 1053-1054. CHEN Y, LIN J B, ZHANG X D, et al. Investigation report of [8]
表 2 风险优先数分级表 Tab. 2 Risk priority number scale
RPN 值 <8 ≥8 一般行动措施 不采取措施 不可接受，需要采取措施 工艺参数关键性 一般工艺参数 关键工艺参数
试验或生产经验、科学知识，以风险大小或允许 偏差确定工艺参数的可接受范围，列于工艺参数 如果工艺参数超出其可接受范围， 清单中， 见表 3。 则可能导致产品失败。 3.3 工艺参数的初步分析筛查 以质量风险的严重性，即发生工艺偏差对过 程和产品质量的影响程度，按表 1 中的风险等级 划分原则，分别确定它们的严重度 S 值。
表 1 工艺验证采取的风险等级划分原则 Tab.1 Risk hierarchy principles of process validation
严重度 S 发生风险后对产品质量的影响程 度 对关键质量属性有影响，必须严 格控制才能保证质量，参数偏离 范围为关键偏差。 对关键质量属性可能有影响，不 严格控制会出现重大偏差。 对关键质量属性影响很小，参数 偏离范围为小偏差或微小偏差。 1 2 3 S风 险值
Application of Failure Mode and Effects Analysis in Active Pharmaceutical Ingredient(API) Process Validation MENG Zheng, HUANG Wenfeng(Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd., Linhai 317024, China)
FMEA) 评估关键工艺参数，降低验证风险。 方法
number，RPN)值的大小，确定关键工艺参数和风险控制措施。结果 值，较验证前减小，降低发生工艺偏差的风险。结论
低生产质量的系统风险，将有利于日常商业化生产的平稳运行，提高生产效率。 关键词：失效模式和影响分析；原料药；工艺验证；风险管理 中图分类号：R954 文献标识码：B DOI: 10.13748/j.cnki.issn1007-7693.2015.02.026 文章编号：1007-7693(2015)02-0224-08
community pharmaceutical service Ⅰ[J]. Chin J Mod Appl Pharm(中国现代应用药学), 2015, 32(1): 114-118. DING L, WU L, LI J, et al. Practice and effects of household medicine box management among community residents [J]. J Nurs Admin(护理管理杂志), 2011, 11(10): 737-738. MAO F B. Experience the door to door of community pharmaceutical service [J]. Heilongjiang Med J(黑龙江医药), 2010, 5(23): 751-752.
作者简介：孟铮，男，高级工程师
・224・
药品监督管理局颁布的 2010 年版《药品生产质量 管理规范》[2]中引入了质量风险管理的概念，强调 验证的范围和程度应当基于科学知识及经验的风 险评估来确定；其附录 2 原料药部分[3]第二十条 “应当在工艺验证前确定产品的关键质量属性、 影响产品关键质量属性的关键工艺参数、常规生 产和工艺控制中的关键工艺参数范围，通过验证 证明工艺操作的重现性。关键质量属性和工艺参 数通常在研发阶段或根据历史资料和数据确定。”
在评估对象的功能、形式及后果等预先进行分析 的基础上，分析产生失效的潜在原因及严重度
S(后果严重度)、发生频度 O(失效发生可能性)、检
测难易度 D(探测出来的可能性)，从而确立风险大 小，排列风险优先数(risk priority number，RPN)， 采取改进措施，降低或消除风险。 本次产品 A 工艺验证采用 S、 O、 D 三维度法， 每一维度分 3 个风险等级，按风险大小分别确定 风险值(即 3、2、1)，预先对划分原则进行定义， 见表 1。
工艺 步骤 单元操作 1.投料 2.溶解 参数 编号 1.1.1 1.1.2 1.2.1 1.2.2 1.2.3 1.3.1 1.3.2 1.3.3 1.3.4 1.3.5 1.3.6 1.4.1 1.4.2 1.4.3 1.4.4 1.4.5 2.1.1 2.1.2 2.2.1 2.3.1 2.3.2 2.3.3 2.3.4 2.4.1 2.4.2 2.4.3 2.4.4 2.4.5 3.1.1 3.1.2 3.1.3 3.1.4 3.1.5 3.1.6 3.2.1 3.2.2 3.3.1 3.3.2 3.3.3 3.3.4 3.3.5 3.3.6 3.4.1 3.4.2 3.4.3 3.4.4 3.4.5 3.4.6 4.1.1 4.1.2 4.2.1 4.2.2 4.2.3 4.2.4 4.2.5 4.3.1 4.3.2 4.3.3 4.3.4 4.3.5 4.3.6 工艺参数 溶剂 1 投料量 原料 2 投料量 搅拌时间 冷却温度 溶解 pH 原料 1 投料量 碱液用量 反应温度 反应 pH 滴加时间 继续反应时间 酸液投料量 酸化 pH 值 酸化时间 最终析晶温度 最终析晶时间 溶剂 2 投料量 中间体 1 投料量 溶剂 2 淋洗量 养晶温度 溶剂 2 淋洗量 析晶冷库温度 析晶时间 烘干真空度 预烘时间 烘干温度 烘干时间 出料温度 溶剂 3 投料量 饮用水投料量 溶剂 3 预冷温度 氮气流速 锌粉投料量 中间体 2 投料量 反应温度 反应时间 酸滴加时间① 调 pH① 酸滴加时间② 调 pH② 还原温度 还原时间 降温时间 养晶温度 养晶时间 最终析晶温度 最终析晶时间 离心时间 溶剂 4 投料量 粗品投料量 搅拌速度 养晶温度 养晶时间 最终析晶温度 最终析晶时间 烘干真空度 一段烘干时间 二段烘干时间 三段烘干温度 三段烘干时间 出料温度 工艺参数的 可接受范围 (1 720±35)L (116±3)kg (30±10)min 6~1 ℃ pH 9.5~11.5 (180±5)kg (480±25)L 5~0 ℃ pH 9.5~11.5 (120±20)min (30±10)min (200±10)L pH 0.5~1.0 (3±1)h 4~2 ℃ (5±3)h (285±35)L (285±35)L (40±4)L 25~35 ℃ (40±4)L 11~4 ℃ (21±5)h ≤0.09 MPa (2±0.5)h 50~58 ℃ (4±0.5)h 25~40 ℃ (300±15)L (50±10)L 5~20 ℃ (1.1±0.1)m³·h1 (2±0.2)kg (285±35)kg 35~45 ℃ (60±10)min (30±15)min pH=5~8 (70±15)min pH 0.5~1.5 50~55 ℃ (60±5)min (30±5)min 42~48 ℃ (60±10)min 5~1 ℃ (150±30)min (30±10)min (350±20)kg (250±15)kg 35~60 r·min 30~40 ℃ (20±10)min 1~5 ℃ (6±2)h ≤0.10 MPa (60±10)min (60±5)min 64~70 ℃ (7±0.5)h 25~40 ℃
收稿日期：2014-02-06
[9]
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失效模式和影响分析在原料药工艺验证中的应用
孟铮，黄文锋(浙江华海药业股份有限公司，浙江
摘要：目的
临海 317024)
探索风险管理工具在原料药工艺验证中的应用，使用失效模式和影响分析(failure mode and effects analysis， 将 FMEA 应用于原料药的工艺验证，根据风险优先数 (risk priority 通过实施和跟踪工艺操作控制措施，再次计算 RPN 质量风险管理应用于原料药工艺验证，可有效地提高针对性，降
RPN 值是某项潜在失效模式发生的风险及其
危害的综合性评价指标，值越高代表其风险越高。 在原料药工艺验证中，根据产品特性和工艺 复杂性，可预先确定一经验阀值，当某一工艺参 数的 RPN 值超出该经验阀值，可被认定为关键工 艺参数。产品 A 的 RPN 分级表见表 2，当工艺参 数 RPN 值≥8 时，被认定为关键工艺参数，以表 示该产品工艺验证时需要采取相应的防范控制措 施，降低风险。
and effects analysis， FMEA) 风险管理工具应用到原
料药产品 A 工艺验证中，以提高工艺验证质量，降 低日后商业化大生产规模下可能出现的生产风险。 1 FMEA 简介
[4]
FMEA 是人用药品注册技术要求国际协调会
议 (ICH) 颁布的质量指南 Q9 《质量风险管理》
[5]
推荐的风险管理工具，是以失效为风险评估对象，
测难易度 D 的风险值相乘计算，得出 RPN 值。计 算公式为：RPN=S×O×D。
技术管理人员组成一个工艺验证小组，明确职责 分工，根据历史研究数据、生产经验或科学知识， 采用个别打分、集合讨论和交流协商等方法，自 始至终参与本次风险管理活动。 3 3.1 风险评估 工艺参数清单 通过产品 A 生产工艺的排查，识别出生产过 程中从开始投料生产到产品最终放行全过程的每 一步所有可能发生的风险。即对每一工艺步骤的 单元操作中一切可能影响产品质量的环节及因素 进行分析，形成一份工艺参数清单，见表 3。 3.2 确定工艺参数的可接受范围 对列出的各工艺参数，根据其历史研究数据、
检测难易度 D 风险发生及有发生趋势时发现或检 参数失控时难被发现或被检测到， 或 风险发生很久后才能被发现。 参数失控时较难被发现或被检测到， 或风险发生后稍后才能被发现。 风险失控时容易被发现或被检测到， 或风险发生及有发生趋势时或立即 被发现。 1 2 3 D风 险值
RPN 的计算是将严重度 S、发生频度 O 和检
美国食品药品监督管理局(FDA)颁布的《工艺 验证工业指南：一般原则和实践》 将工艺验证分 为 3 个阶段，即工艺设计阶段、工艺验证阶段和 持续工艺核实阶段；并鼓励制药企业在工艺设计 阶段，采取风险管理的策略，通过风险分析工具， 积累对工艺过程的知识和理解，设计出一个有效 的工艺以及一个有效的工艺控制方法，降低工艺 验证的不确定性和风险，以能够始终如一地生产 出满足其关键质量属性的商业化产品。国家食品
ABSTRACT: OBJECTIVE To explore the application of risk management tools in the API process validation, using failure mode and effects analysis (FMEA), evaluate the key process parameters, reduce the risk of validation. METHODS FMEA applied to the process validation of API, according to the size of the RPN value, to determine the key process parameters and risk control measures. RESULTS By implementing and tracking process operation control measures, and once again calculate RPN value, reduced than before validation, reduced the risk of process deviation occurs. CONCLUSION Quality risk management is applied to the API process validation, which can effectively improve the pertinence, reduce the system risk of the production quality, will be conducive to smooth running of daily commercial production, improve production efficiency. KEY WORDS: failure mode and effects analysis; active pharmaceutical ingredient(API); process validation; risk management