Trousseau综合征

作者单位:100730中国医学科学院、中国协和医科大学北京协和医院呼吸科[汪斌超(现在广东省人民医院呼吸科,510080)、李龙芸]・综述・

T rousseau综合征汪斌超　李龙芸

1865年T rousseau首次报道,胃癌患者易形成静脉血栓,之后人们将癌症患者并发游走性的静脉炎称为T rousseau综合征。近几十年,综合治疗使癌症患者生存期延长,但血栓栓塞发病率却较前明显提高,成为癌症患者第二大常见死亡原因。不论血液系统肿瘤还是实体瘤如前列腺癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌及膀胱癌等,在其发病过程中均涉及不同程度的凝血和纤溶机制的异常,临床上从慢性无症状的高凝状态→血栓栓塞→致命性的弥漫性血管内凝血(DIC),且特发性深静脉血栓(DVT)可以是前列腺癌、结直肠癌的首发临床表现。因此,目前将癌症患者在其发病过程中因为凝血和纤溶机制异常而出现的所有临床表现通称为T rousseau综合征[1],其本质可能是宿主对肿瘤细胞的防御反

,反应适当可限制肿瘤的扩散,反应过强不仅导致血栓栓塞等并发症,还促进肿瘤细胞增殖和转移及肿瘤组织血管形成。本文就该综合征的原因/诱因、发病机制、临床表现、实验室检查、治疗及预防作如下介绍。

一、原因/诱因

T rousseau综合征的原因/诱因概括起来有以下几方面: (1)一般情况如高龄、长期卧床、手术治疗、继发感染等。(2)高黏综合征[2],血液系肿瘤最常见。红细胞增多及成串缗钱状聚集数目增多(多达105个,正常为20个)、白细胞增加及白细胞淤积、血小板增多、血浆出现异常免疫球蛋白均导致血液流变学异常。(3)抗癌治疗[3],以急性淋巴母细胞白血病中应用L2门冬酰胺酶和乳腺癌中应用T amaxifen最常见。化疗可使凝血系统激活、抗凝物蛋白C和蛋白S水平下降、纤溶抑制[组织纤维蛋白溶酶原激活剂(t2PA)降低和纤溶酶原激活物抑制物(PAI)21升高]及对内皮细胞的直接毒性作用等导致患者易栓倾向。(4)生血细胞克隆刺激因子(粒细胞集落刺激因子和粒细胞2巨噬细胞集落刺激因子)的应用[3],可能通过促进嗜中性白细胞表面表达黏附因子以增强其与血管内皮细胞的黏附,继而激活凝血系统。(5)中央静脉置管,癌症的现代治疗包括输血、肠外营养、某些化疗药物输注均需借助腔静脉插管。

二、发病机制

目前认为肿瘤细胞可以通过释放自身生成的促凝因子,或刺激其他细胞(内皮细胞、单核2巨噬细胞、血小板等)的促凝活性,激活凝血和纤溶系统[4]。值得注意的是,导致肿瘤患者高凝状态的机制在肿瘤细胞的生长、转移及肿瘤组织血管形成等方面也起重要作用。

1.肿瘤细胞本身的促凝活性:包括肿瘤细胞表达或分泌的PC As、纤溶酶原激活物[尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂(u2PA)、t2PA]和PAIs、不同的炎症细胞因子等。

研究发现不同肿瘤相关的PC As,其中最具特征的是组织因子(TF)和CP。TF[5]为一种47000的跨膜糖蛋白,与Ⅶ因子形成大分子复合体,激活Ⅸ因子和Ⅹ因子,继而启动凝血瀑布机制。TF主要在分化细胞(单核细胞、内皮细胞、平滑肌细胞等)受到刺激因子作用时表达,肿瘤细胞也表达TF。CP[5]为一种68000丝氨酸蛋白酶,它无须与Ⅶ因子结合直接激活Ⅹ因子,主要在去分化的肿瘤组织和低分化的胚胎组织内表达。近年关于PC As的研究多集中在白血病细胞,尤其是急性早幼粒细胞白血病,研究发现急性早幼粒细胞白血病各种亚型细胞均表达CP和TF,不论在体外或体内应用全反式维甲酸均可抑制CP和TF的表达,这种抑制效应与高凝状态改善有关,因此进一步证实PC As与肿瘤患者的高凝状态相关。

肿瘤细胞表面还表达u2PA、t2PA及PAIs[6]。u2PA几乎在所有肿瘤细胞均有表达,不但可以溶解纤维蛋白血凝块,还可以降解内皮细胞基膜(EC M)的几种成分如蛋白多糖、纤维结合蛋白、层黏蛋白和Ⅳ型胶原,有利于肿瘤细胞直接侵入周围组织。另外,肿瘤细胞表面还表达u2PA的特异性受体u2PAR,u2PA与u2PAR结合有介导信号转导作用,促进肿瘤细胞增殖、游走、粘连和血管形成。t2PA的主要功能是溶解血管内纤维蛋白,其在肿瘤进展中的作用不甚明确。PAIs 共有四种,在血浆和内皮细胞主要是PAI21,可在EC M沉积。EC M中存在玻璃体结合蛋白,它可与PAI21和u2PAR结合,形成PAI212u2PAR2u2PA复合体,促进癌细胞扩散。

肿瘤细胞产生多种炎症细胞因子,其中一些可影响血管内皮细胞正常的抗凝特性,如肿瘤坏死因子(T NF)α和白细胞介素(I L)21β可诱导血管内皮细胞表达TF和PAI21,后者下调血栓调节蛋白(T M)表达,T M与凝血酶结合水平下降可导致蛋白C系统(主要内源性抗凝防御系统)活性下降[5]。另外,肿瘤细胞还分泌一种血管活性多肽———血管通透性因子(VPF)或血管内皮细胞生长因子(VEG F),可使血管内皮细胞间隙增大,诱导血管内皮细胞表达TF,在肿瘤组织的血管形成方面起重要作用[5]。

2.肿瘤细胞与其他细胞的相互作用:系指肿瘤细胞与血管内皮细胞、血小板、单核2巨噬细胞等之间的作用。

肿瘤细胞可间接或直接地与血管内皮细胞发生作用。

间接作用包括肿瘤细胞合成和分泌炎症细胞因子作用于血管内皮细胞,结果使血管内皮细胞抗栓活性下降易于血栓形成(如前述)。直接作用系指肿瘤细胞通过黏连分子与血管内皮细胞或血管内皮细胞基质结合,例如肿瘤细胞表达β12整合素、β22整合素、s Le x 糖等分别与血管内皮细胞表达的配体血管细胞黏附因子(VC AM 21)、细胞间黏附因子(IC AM 21和2)、内皮细胞选择素(E 2选择素)等结合[7]。另外,肿瘤细胞分泌的T NF

α和I L 21β也可提高血管内皮细胞表达黏连分子,有利于两者结合。肿瘤细胞与血管内皮细胞结合后将促进局部的凝血机制和血栓形成,其机制是分泌细胞因子有利白细胞和血小板聚集。另外,“肿瘤细胞2肿瘤细胞”和“肿瘤细胞2血管内皮细胞”粘连有利于瘤细胞的浸润和转移。同时血管内皮细胞过表达TF ,可促进肿瘤组织血管形成。

肿瘤细胞或与血小板直接作用,或释放促血小板聚集物

(如ADP 、组织蛋白酶2B 样的丝氨酸蛋白酶)间接作用于血

小板,使血小板激活,表现为血小板聚集并释放其内容物如血小板特异性α颗粒蛋白、α2血小板球蛋白、血小板因子24等,导致血小板聚集,有利血栓形成。用流式细胞仪可以发现癌症患者血小板表达膜抗原C D 62和C D 63,这也是血小板被激活的表现[8]。另外,血小板微血栓形成可能有助于肿瘤细胞逃避宿主的免疫监视,促进癌症进展。

肿瘤细胞及其产物可以作用于单核2巨噬细胞,诱导其表达TF [9]。在炎症因子的刺激下循环中的单核2巨噬细胞可以局限到血管壁。单核2巨噬细胞与血管内皮细胞一样,一般不表达TF ,但在不同的刺激因子如脂多糖、补体蛋白、免疫复合物、淋巴因子及其他炎症因子作用下可表达TF 。研究还证实,通过收集肿瘤患者外周血单核2巨噬细胞发现,它们高表达TF ,这可能是癌症患者高凝状态的原因之一。

三、临床表现

T rousseau 综合征的临床表现除游走性静脉炎外,还包括

脑血管意外、心肌梗死、周围动脉闭塞、静脉血栓栓塞

(VTE )、DVT 、肝静脉闭塞性疾病(VOD )、栓塞性血小板减少

性紫癜和(或)溶血性尿毒症综合征(TTP/H US )、多脏器功能不全综合征(M ODS )及DIC 等。实体瘤以DVT 最常见,转移瘤和血液系统肿瘤以DIC 常见。下面主要讲述VOD 、TTP/

H US 和M ODS 。

1.VOD [10]是一临床综合征,常见于同种异体骨髓移植和

接受大剂量化疗的癌症患者,表现为高胆红素血症、疼痛性肝肿大、水潴留等。发病机制可能为细胞毒药物使内皮细胞损伤致肝小静脉血栓性闭塞,继而小叶中央静脉窦扩张和纤维化。预防性抗凝治疗可降低其发病率,提示与凝血系统异常有关。

2.TTP/H US [11]也是一临床综合征,以胃腺癌最常见,其

次是乳腺癌、结肠癌、小细胞肺癌,尤其在使用丝裂霉素C 治疗的患者。主要表现为微血管病性溶血性贫血、严重的血小板减少、肾功能衰竭,其次是非心源性肺水肿、呼吸困难、局灶性神经系症状(头痛、昏迷、偏瘫等)等。发病机制可能是

内皮细胞受损导致血小板凝集,后者又致内皮细胞损伤,形成恶性循环,最后在毛细血管、小动脉等形成透明栓子造成脏器功能衰竭。实验室检查:C oombs 试验(-),乳酸脱氢酶

(LDH )升高,胆红素升高,可见碎裂红细胞等。其与DIC 的

区别是不出现凝血病表现,即不消耗凝血因子,因而凝血酶原时间(PT )和部分促凝血酶原激酶时间(PTT )值均在正常范围内。治疗主要是血浆置换、免疫抑制、降肺动脉压(血管紧张素转换酶抑制剂类药)。

3.M ODS [12]常见于接受造血干细胞移植治疗的癌症患

者。主要表现是治疗期间相继出现非感染性肺炎、颅内出血、急性非感染性肝炎等,与重症医学的M ODS 极其相似,其启动因子可能是感染、瘤细胞坏死、输血、大剂量化疗等。抗凝血酶治疗有效,提示其发病机制涉及凝血系统。

四、实验室检查

癌症患者发生血栓栓塞性疾病涉及凝血系统激活、纤溶系统激活、内皮细胞损伤、单核细胞及血小板激活等,实验室检查可以证实这些系统的激活[13]。例如:凝血激活的血浆标志有T AT 、F1+2、FPA 、D 2Dimer 等;纤溶激活的血浆标志有

u 2PA 、FDPs 、纤维蛋白β1242/15242、D 2Dimer ;内皮细胞激活的

血浆标志有vW 因子、血栓调节蛋白、可溶性的E 2选择素、

t 2PA 、PAI 21;单核2巨噬细胞激活的标志有TF 、因子Ⅶa ;流式

细胞仪可检测到激活的血小板表面表达特异性膜糖蛋白

C D 62和C D 63;上述指标提示癌症患者凝血和纤溶系统激活,

但对个体来讲,尚没有发现一种能够预测血栓形成的客观指标。对于那些需要行手术或化疗的患者,寻找一项能预测其血栓栓塞危险度的实验室指标显得尤为重要,据此可以加用预防性的抗凝治疗及适当调整化疗强度。

五、治疗与预防

癌症患者并发VTE 很常见,抗凝治疗尤为重要。另外有人发现,抗凝治疗(肝素)明显提高癌症患者的总生存期,因此提出抗凝的同时有抗肿瘤的特性。目前抗凝治疗的主要目的是预防致命性的肺血栓栓塞症(PTE )、血栓栓塞性肺动脉高压等并发症的发生,同时减轻急性栓塞引起的临床症状如疼痛、呼吸困难等。抗凝过程中存在的主要问题是出血和复发性栓塞。

首发急性VTE 处理方法[14]:(1)无活动性出血或有潜在严重出血倾向者:首剂普通肝素5000U 静注,继以30000

U/24h 静点或持续泵入,监测活化部分凝血活酶时间(APTT )在对照的1.5～2,至少连用5d ;华法林在使用普通肝

素开始后24h 内口服,监测PT ,使其国际标准化比率(I NR )在2.0～310,至少使用3个月。有研究显示,癌症患者抗凝治疗时间越长,发生复发性栓塞就越少,用药期间同时调整

I NR 接近2.0时,出血的副作用小。低分子量肝素在临床疗

效与安全性方面与普通肝素无差异,只是前者无需实验室监测,用药方便,每天1～2次皮下注射。(2)有禁忌证患者可选择腔静脉置G reen field 滤网。另外,癌症患者由于接受化疗、手术治疗可能出现华法林和肝素抵抗,也是置网指征。