醋酸铜氧化取代靛红一锅法合成色胺酮衍生物

2018年第26卷合成化学V；26&2018第2期，12, ~126 Chinese Journal of Synthetic Chemistry No. 2,123 ~126
•研究简报•
醋酸铜氧化取代靛红一锅法合成色胺酮衍生物
邵莺！，黄磊，郑昊，童晶晶，吴铭
(常州大学石油化工学院，江苏常州213164)
摘要：以取代靛红为原料，二甲基亚砜为溶剂，在醋酸铜作用下，于120C经一锅法合成了色胺酮衍生物，其结 构经1H N M R，13C N M R，I R和 M S(E S I)确证。

关键词：取代靛红；醋酸铜；色胺酮衍生物；一锅法；合成
中图分类号：0626.1文献标志码：A D O I：10. 15952/j. cnki. cjsc. 1005-1511.2018.02. 17100 O n e-p o t S y n t h e s i s o f T r y p t a n t h r i n D e r i v a t i v e s b y O x i d a t i o n o f
S u b s t i t u t e d I s a t i n s w i t h C o p p e r A c e t a t e
SHA0Ying!, HUANG Lei, ZHENG Hao, TONG Jing-jing, WU Ming (School of Petrochemical Engineering&C h a n g z h o u University，C h a n g z h o u 213100，China)
Abstract:Tryptanthrin derivatives were synthesized by one-pot method at 120 C in copper acetate，using substituted isatins as materials，D M S O as solvent.The structures were confirmed by1H N M R，13C N M R and M S(E S I).
K e y w o r d s：substituted isatin;copper acetate;tryptanthrin derivative;one-pot method!synthesis
色胺酮为重要的喹唑啉酮类生物碱，主要天然 来源为产蓝植物[1_2]。

色胺酮具有特殊的杂环结 构和良好的药理活性，如抗肿瘤$3—4%、抗结核$5%*免 疫调节[6]、抗炎[$]、抗菌[8]及抗利什曼虫[9]等。

天 然产物来源的不足限制了色胺酮及其衍生物的广 泛应用，人工合成具有较大的实际意义[10]。

色胺酮的合成方法主要为：以靛红为原料，通 过电化学合成（或直接在K M n O'/P O C l,作用下合 成）[11_12]，该方法产率较低。

近年来，色胺酮的 合成方法研究取得了诸多进展。

P r k o[13]利用 2-氯苯甲酸和2-氨基喹啉的关环反应合成中间 体，然后经C O,氧化制得色胺酮。

该方法也可用 于合成色胺酮衍生物。

Wit t等[14]以取代靛红为 原料，在五氯化磷-苯中，在2-位发生氯化，再与邻 氨基苯甲酸在三乙胺作用下进行关环反应合成色胺酮衍生物。

Y a g等[15]以甲苯为溶剂，通过取 代靛红和取代靛红酸酐的缩合反应合成了一系列 色胺酮衍生物。

以上方法虽然提高了产率，但仍 然存在原料价格昂贵、合成路线较长、操作复杂和 底物适应性差等缺点，制约了产物结构的多样性。

醋酸铜是一种廉价的金属盐，可用于催化或 介导[16]合成一系列杂环化合物。

本文以取代靛 红(la ~l h)为原料，二甲基亚砜为溶剂，在醋酸 铜作用下，于120 C经一锅法合成了色胺酮衍生 物（2a~2h，S c h e m e l)，其结构经1H N M R，13C N M R，IR和 M S(E S I)确证。

l实验部分
1.1 仪器与试剂
X R C氯型熔点仪（温度未校正）；Varian640-
收稿日期：2017氯5氯3;修订日期：2017氨2-0
基金项目：江苏省先进催化与绿色制造协同创新中心（A C G M2016氯6-3)
作者简介：邵驾（1981 -)，女，汉族，江苏常州人，博士，主要从事有机合成和超分子化学的研究。

E-mail: ying s h a o^c c z u e d u.n
—124 —合成化学Vol.26, 2018
〇
1a~1h
1a: R=H 1e: R=5-OMe 1b: R=5-F 1f：R=5-Br
1c: R=5-CI 1g：R=4-CI
1d: R=5-Me 1h: R=4-Br
C u(OA c)2^ R1
DMSO, 120 °C，air’
2a~2h
2a: R1=2-H, R2=8-H, 57.7% 2e: R1=2-〇Me, R2=8-〇Me, 32.8% 2b: R1=2-F, R2=8-F, 68.4% 2f: R1=2-Br, R2=8-Br, trace
2c: R1=2-CI, R2=8-CI, 22.4% 2g: R1=1-Cl, R2=7-CI, trace
2d: R1=2-Me, R2=8-Me, 54.2% 2h: R1=1-Br, R2=7-Br, trace
Scheme 1
Scheme 5
I R型傅里叶变换红外光谱仪（K B r压片B m c k e r AC-300 M H z型（C D C l3为&T M S 为内标）；L C M S-2020]型高效液相-电喷雾联。

为分析纯或化学纯。

1.2 2a〜2h的合成（以2a为例）
在耐压管中加入靛红（1a) 73. 6 m g(0. 5 m m o l),C u ( 0A c)2249. 5 m g ( 1. 25 m m o l)和 D M S O 2 m L&120 〇C反应约 14 ?(T L C跟
踪#。

冷却至室温，依次加入C H C l H m L，水30 m L和氨水2〜3 m L&分液，水相用C H C l(3 X 10 m L#萃取，合并有机相，用无水N i S O'干燥，过 ，减蒸除，残余物经（洗
脱剂:A =乙酸乙醋/石油醚=3/7,$/$)纯化得黄色固体2a 35. 7 m g，收率 57.7%，m.p. 267 〜269 〇C(268.2〜270. 1〇C[17]); ^ N M R "8. 64 (d，/ = 8. 1 H z，1H)，8.45(d，& = 7. 9 H z，1H)，8. 04(d，/ = 8. 2 H z，1H)，7. 96 〜7. 75(m，3H)，7.68(t，&=7. 6 H z，1H)，7.44 (t，& = 7. 5 H z，1H)；13C N M R"：182.6，158.0，146.6，146.3，144.3，138.3，135.2，130.7，130.3，127.6，127.2，125.4，123.7，121.9，117.9; IR #: 3 034，1 726，1 685，1 594，1 458，1 354，1 314，1103，776，757 c m1；M S(ESI) m/z：Calcd for C15H9N2021 [M + H] + }249.06，found 248.95。

用类似的方法合成2b〜2h。

2b(洗脱剂：A= 1/10):黄色固体，收率68.4%，m. p. 294 〜296 C(295. 0 〜296. 9 C[17])；1H N M R"：8.64 (d d，& = 8. 8 H z，4. 1 H z，1H)，8. 16 〜7.99(m，2H)，7.67 〜7.41(m，3H)；13C N M R"：181.3，164.3，162.6，160.5，158. 1，143.9，143.0，142.3，133.4，125.6, 124.9，123.2，119.8，113.3，112.18 ；IR #：3 053，1 732，1 669，1 607，1 473，1 351，1 272，1 204，849 c m1；M S(ESI) m/z：Calcd for C15H7 N202F2|[M + H] + /285. 05, found 284. 95。

2c(洗脱剂：A= 1/10)：黄色固体，收率22.4%，m. p. 289 〜291 〇C ( 289. 5 〜291.
2
第2期邵鸾等:醋酸铜氧化取代靛红一锅法合成色胺酮衍生物125
C[17])；#H N M R S： 8.58 (d, & = 8.3 H z,1H), 8.40(d,J=2.2H z, 1H), 7.97(d, &=8.5 H z, 1H) , 7.88(d, & = 1.9 H z, 1H) , 7.78(d d d,J = 14.4 H z,8.6 H z,2.3 H z,2H)；13C N M R S：180.9, 156.8, 145.0, 144.2, 143.9, 137.9, 137.0, 135.7, 133.6, 132.2, 130.9, 127.3, 125.4, 123.1, 119.3 ；IR#： 3 040, 1735,
1 677, 1 591, 1463, 1338, 1 213, 849, 762
c m_1;M S(E S I)m/z:C a l c
d f o r C15H6N202Cl2N a j[M+ H] + /338. 97, found 338.95。

2d(洗脱剂：A =1/4):黄色固体，收率 54.2%, m.p. 248 = 250 C (250. 3 = 252. 6 C[17])；[H N M R S： 8.39(d,J= 8.2 H z,1H), 8.12( s,1H), 7.85 (d,J= 8.2 H z,1H), 7.63 (d,J=4. 6 H z, 2H), 7.52(d,J= 8.2 H z, 1H) 2.52(s, 3H), 2.42(s, 3H) ；13C N M R S： 182.7, 157.9, 144.6, 144.3, 144.0, 141.1, 139.1, 138.5, 137.4, 130.2, 127.4, 125.1, 123.5, 122. 1, 117.8, 21.5, 20.2；IR #：3 054 1 724, 1 675, 1 607, 1 589, 1 485, 1 345, 1 310 c n T1；M S(E S I)m/z：Calcd for C17H13N2021[ M +H] + ( 277. 09, found276.95。

2e(洗脱剂：A =1/10)：黄色固体，收率 32. 8%,m.p.284 = 286 C (285. 3 = 287. 7 C[17])；[H N M R S ： 8.52 (d,J= 8.8 H z, 1H), 7.95(d,J= 8.8 H z, 1H), 7.81(s, 1H), 7.44 = 7.4 (m,2H), 7.35 = 7.26 (m,2H), 3.99 (s, 3H) , 3.90(s, 3H) ；13C N M R S： 183.6, 161.7, 159.4, 157.1, 142.3, 140.9, 132.9, 126.3, 125.2, 124.7, 123.9, 119.5, 108.6, 108.2, 55.89, 54.99；I R#： 3 033, 1 740, 1 689, 1 654, 1 480, 1 020 c m-1；M S(E S I)m/z：Calcd for C17 H13N204.[ M+ H] + /308. 97, found 308. 95。

2结果与讨论
2.1 合成
以2"的合成为例，对反应条件进行了优化，结果见表1。

由表1可见，N o.1~7为反应溶剂对产率的影响，偶极溶剂D M S0, D M F和D M A c的产率高于极性溶剂和质子溶剂，其中D M S0最高 (N o.4, 53. 1%)。

N o.4, N o.8 =11 为反应温度 对产率的影响，反应温度为120 C时，收率最高 (N o.4, 53.1%)。

N o.4, N o. 12 ~ 14 为醋酸铜对收率的影响，当醋酸铜用量为2.5 时，收率最
高（No. 12, 57.7%)。

综上，合成2a的最优条件为：la 0. 5 mmol, 醋酸铜 1.25 m m o l(2.5 eq. )，D M S0 2 m L,于120 C反应14 h。

表l反应条件的优化
Table l 0ptimization of reaction conditions
No.溶剂温度/C醋酸铜/eq.收率V% 1邻二甲苯120342.8
21,2,4-三甲苯120327.3
3D M F120341.3
4D M S0120353.1
5D M A c120345.4
6N M P120330.3
71,2-丙二醇120320.5
8D M S0903<10.0 9D M S0110331.6
10D M S0130342.6
11D M S0140333.7
12D M S0120245.6
13D M S0120 2.557.7
14D M S0120433.2
a柱层析分离产率。

2.2反应底物的拓展
在最优条件下合成了化合物2b ~ 2h,结果见Scheme 1。

由Scheme 1可以看出，电子效应和位阻 效应可显著影响产物的生成,5-位为吸电子基（F) 取代靛红(l b)为底物，产率最高(2b, 68.4%), 5- 位为C l和b•取代的靛红，产率明显降低(22. 4%和痕量）。

5-位为给电子基(C H)取代的靛红(ld) 为底物，2d产率54.2%。

当4-位无论是C l取代还是b取代，均只能得到痕量产物。

2. 3 反应机理
根据文献[17—18]报道和实验结果，推测反应机理可能为Scheme 2所示：l a经醋酸铜氧化生成靛红酸酐（+；I发生自身的加成消除反应得内酰胺中间体(II)； I I经脱羧反应得中间体(III)； III 发生分子内脱水缩合反应得到2"。

—126 — 合成化学V;. 26,2018
3结论
报道了以取代靛红为原料，合成色胺酮衍生
物的新方法。

该方法操作简便，原子经济性较高，对环境较为友好。

参考文献
[1] H O N D A G，T A B A T A M. Isolation of antifungal prin-
c i j D l e tryptanthrin，from strobilanthes cusia 0Kuntze
[J].Planta Medica，1979,36(05):85 -86.
[2] H O N D A G，TOSIRISUK V，T A B A T A M. Isolation o f
an anticdermatophytic，tryptanthrin，from indigo plants，
Polygonum tinctorium and I s a t i s t i n c t o r i a[J ]. Planta
Medica，1980,38(3) ：275 -276.
[3]缪珊，张海，石小鹏，等.色胺酮对乳腺癌M C F-7细
胞凋亡的诱导作用[J].现代生物医学进展，2010,
10(6):1065 -1068.
[4] KIM W，Y O U N H S，K W O N T W，）#+.PIM1 ki­
nase inhibitors induce radio s ensitization in non-small
c e l l lung cancer c e l l s[J ]. Pharmacological Research，
2013，70(1)：90-101.
[5] KINGI N，B E R G M A N J.Thionation of tryptanthrin，
rutaecarjDine and related molecules w i t l i a reagent pre­
pared from P4S10 and pyridine[J].Journal of Organic
Chemistry，2016,81(17) ：7711 -7716.
[6]PERGOLA C，JAZZAR B，ROSSI A，et ai On the inhi­
b i t i o n o f 5-l i f)〇7genase product formation by t r y j D t a n-
thrin:Mechanistic studies and eff i c a c y"!![J ].B r i t i s h
Journal of Pharmacology，2012，165(3):765 - 776.
[7] TAKEI Y，KUNIKATA T，A G A M，e t ai Tiyptanthrin
i n h i b i t s interferon-gamma production by Peyer ’ s patch
lymphocytes derived from mice t h a t had been o r a l l y ad­
ministered staphylococcal enterotoxin [J ]. B i ological &
Pharmaceutical Bulletin，2003,26(3) :365 - 367.
[8]K R I V O G O R S K Y B，G R U N D T P R，JONES-BRANDO
L. Inhibition of Toxoplasma gondii by indirubin and
tryptanthrin analogs [ J ].Antimicrobial Agents &
Chemotherapy，2008,52(12) :4466 -4469.
[9] HICKS R P，NICHOLS D A，DITUSA C A，e t ai E-
vvluation of 4-azaindolo [2，1-2]quinazoline-6，12-dio-
nes 0interaction w i t h i hemin and hemozoin：A spectro­
scopic ，X-ray crystallographic and molecular modeling
Study[J].Internet Electronic Journal of Molecular De-
sign，2005,4(4) ：751 -764.
[10]侯宝龙，艾芸，王翠玲，等.色胺酮衍生物设计、合
成及抗肿瘤活性枸效关系研究[J].有机化学，
2016,36(1) :121 -129.
[11] M O S K O V K I N A T V，DENISENKO M V，KALI-
N O V S K I A I，et a i Chemlnform abstract：Synthesis
of substituted tryptanthrins v i a oxidation of i s a t i n and
i t s derivatives[J]. Russian Journal of Organic Chem-
istry，2013,49(12) ：1740 -1743.
[12] M O S K O V K I N A T V，KALINOVSKII A I，MA-
K H A N K O V V V. Synthesis of tryptanthrin(couroupi-
tine) derivatives by reaction of substituted i s a t i n s
w i t h i phosjDhoryl chloride [J ]. Russian Journal of Or­
ganic Chemistry，2012，48( 1) ：123 -126.
[13] P R O K O P A.8-Nitro-tryptanthrin and other tryptan-
thrin derivatives used for the treatment of disease
caused by highly p r o l i ferating c e l l s：W O087164 [P].
2004.
[14] WITT A，B E R G M A N J.Recent developments in the
f i e l d of quinazoline chemistry[J].Cheminform，2003，
34(42) :659 -677(19).
[15] Y A N G S，LI X，H U F，e t a i Discovery of tryptan-
thrin derivatives as potent inhibitors of indoleamine
2，3 -dioxygenase with therapeutic a c t i v i t y in Lewis
lung cancer( LLC) tumor-bearing mice[ J].Journal o f
Medicinal Chemistry，2015，56(21) ：8321 -8331. [16]G U O X X，G U D W，W U Z，et a i Copper-catalyzed
C—H functionalization reactions: Efficient synthesis
of heterocycle[J]. Chemical Reviews，2014,115(3):
1622 -1651.
[17] W A N G C，Z H A N G L，R EN A，e t a i Cu-catalyzed
synthesis of t r y j D t a n t h r i n d e r i vatives from substituted i n-
doles[J]. Organic Letters，2013，15( 12) ：2982 - 2985. [18] A B E T，ITOH T，CHOSHI T，e t a i One-f)ot synthe­
s i s of tryptanthrin by the Dakin oxidation of i n d o le-!^-
carbaldehyde [ J ].Tetrahedron Letters，2014，55
(38) :5268 -5270.。