05_贝伐珠单抗在NSCLC脑转移患者中的应用_杜楠教授
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贝伐珠单抗在NSCLC脑转移患者中的应用
杜楠 解放军总医院第一附属医院
NSCLC患者脑转移发生率
肺癌是脑转移最常见的原因，约占脑转移瘤的30-60%。 首诊的NSCLC患者中约10%伴有脑转移
[1]；在治疗过程中约
40-55%的患者会出现脑转移[2-3]
脑转移患者普遍预后较差，中位生存期3~6个月。
临床前证据 : VEGF表达促进乳腺癌脑转移瘤的生长1
采用颈动脉注射乳腺癌细胞系，构建裸鼠乳腺癌脑转移瘤模型。 通过免疫组化和ELISA技术，检测脑转移瘤及正常脑组织的MVD、VEGF表达情况。
与正常脑组织相比，脑转移瘤组织的MVD及VEGF表达明显增加。
1. Clinical & Experimental Metastasis 21: 107–118, 2004
1. Sorensen JB, et al. J Clin Oncol. 1988;6:1474-1480. 2. Chen AM, et al. Cancer. 2007;109:1668-1675. 3. Ceresoli GL, et al. Cancer. 2002;95:605-612.
NSCLC脑转移的治疗选择
IV期非鳞癌NSCLC PS 0-1 既往未接受任何治疗 无症状的脑转移 不适合手术/放疗手术 无咯血史 未经过抗凝治疗 病理无鳞状细胞成分混杂
一线 (n=67)
BCP • 贝伐珠单抗15mg/kg q3w 直至进展/不可接受的毒性 • 卡铂 AUC 6 q3w 6周期 • 紫杉醇 200mg/m2 q3w 6周期
无症状脑转移 无法接受针对脑 转移病灶的手术 或放射手术治疗 一线67例 二线24例
RR： 一线 62.7% 二线 12.5% 颅内RR： 一线 61.2% 二线：20.8%
一线： 6.7月 二线： 6.3月
贝伐珠单抗联合一线化疗或二线厄洛替尼
治疗无症状初治脑转移的非鳞癌NSCLC的
II期研究BRAIN (ML21823)
543名患者 有脑转移
多种肿瘤中 超过13000患者
543名患者中 只有7人发生 脑出血（1.3％）
Besse B, et al. Clin Cancer Res, 2010, 16(1): 269-78
贝伐珠单抗治疗脑转移的疗效观察
研究 应用模式 患者
泛肿瘤一线治疗 其中肺腺癌 13例
RR/DCR
贝伐珠单 抗维持
R
N=49
+卡铂 (AUC 5~7)
d1，q3w x 6 cycle
吉西他滨 维持
主要终点：脑转移累积发生率
次要终点：总生存 (OS))、安全性、VEGF和CA9表达
基线特征
BV+CT (N=110) 年龄 CT alone (N=49)
62 (37-76) 0.946 59 (53.64)/51 (46.36) 26 (53.06)/23 (46.94) 0.824* 108 (98.18) 2 (1.82) 48 (97.96) 1 (2.04) 0.969 25 (22.73)/85 (77.27) 11 (22.45)/38 (77.55)
12.5 (2.7–32.4) 16.0 54.2
贝伐珠单抗联合一线化疗或联合二线厄洛替尼治疗未经治疗的无症状脑转移非鳞
NSCLC患者疗效良好，安全性可接受
Besse B, et al. 2013 ASCO Abstract 8059.
BRAIN：不良事件
发生率 (%) 贝伐珠单抗相关不良事件 (3级) 颅内出血 出血 (其他) 高血压 蛋白尿 血栓事件 (动脉) 血栓事件 (静脉) 1.5 0.0 3.0 4.5 1.5 10.4 0.0 4.2 8.3 8.3 4.2 4.2 BCP (n=67) BE (n=24)
• (N=115)
Bev 15mg/kg q3w
贝伐珠单抗 15mg/kg d1, q3w
PD
主要终点指标：一线或二线病人中有症状的2级以上脑出血发生率 次要终点指标：所有病人中AE发生率，一线治疗的OS
*Srivastava G, et al. J TO, 2009,4(3): 333.
PASSPORT：患者基线状态
29(26.3)
81(73.6)
13(26.5)
36(73.4)
0.982
研究结果：脑转移累积发生率
中位随访20.7个月(18.5～22.9)，截止至2012.12.31日
BEV+CT组与单纯CT组均有15例发生脑转移（14% vs.
31%）
脑转移累积 发生率
BEV+CT组(%) 1 7.5
CT组(%) 6.7 18.8
A: 13 个 随机对照研究
B: 2 个开放性研究 (ATHENA 和 SAiL)
C: 2 个入组经治CNS 转移患者的前瞻性研究
4,382 845
贝伐组: n=131 0.80（1个2级）
Besse B, et al. Clin Cancer Res, 2010, 16(1): 269-78
脑转移患者接受贝伐治疗后脑出血非常罕见 ——基于在多种肿瘤中超过13000名患者应用下的数据
VEGF阳性表达的患者中， BEV+CT组与CT组相比，降低
脑转移发生风险（P=0.003），延长OS(P=0.007)。
BRAIN: 研究结果
一线B+CP 16.3 临床结果 (95% CI) 中位随访时间 (月) 二线B +E 11.8
56.5 (43.8–67.4)
6.7 (5.7–7.1) 16.0 (12.0–21.0) 62.7 (50.0–74.2)
6个月时的PFS (%)
中位PFS (月) 中位OS (月) ORR (%)
Besse B, et al. 2012 ESMO Abstract 1299P. Besse B, et al. 2013 ASCO Abstract 8059.
BRAIN：研究设计
晚期癌症患者最多56%出现脑转移，基于安全性数据，脑转移不再是
ห้องสมุดไป่ตู้
贝伐珠单抗的禁忌症
• • • • • • • •
贝伐珠单抗一线治疗晚期NSCLC临床获益显著
VEGF与其受体相互作用是血管生成的关键
VEGF
调节因素。
贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，抑制血管
生成，持续控制肿瘤。
VEGF 受体 贝伐珠单抗
在晚期NSCLC中，关键临床研如ECOG4599、
AVAIL、SAIL、BEYOND等证实，贝伐珠单
• • • • • • 2009.1～2010.12就 诊的初治或复发 NSCLC ⅢB～Ⅳ期非鳞癌 病理或细胞学确诊 PS评分0～2 无脑转移 N=159
N=110
2
吉西他滨 (1000mg/m2) +卡铂 (AUC 5~7) +贝伐珠单抗 15 mg/kg d1，q3w x 6 cycle 吉西他滨 (1000mg/m2)
58.0 (36.0–74.8)
6.3 (2.5–8.4) 12.0 (8.9–20.2) 12.5 (2.7–32.4)
61.2 (48.5–72.9)
64.2 (51.5–75.5) 20.9 50.7
ORR (%)
疾病进展 n, (%)
颅内脑转移
颅外病灶 颅内脑转移 颅外病灶
20.8 (7.1–42.2)
80%患者接 受了WBRT
多数患者同时 应用了类固醇 、抗癫痫或抗 凝对症治疗
78.3%患 者为多发 性脑转移 灶
Socinski et al. JCO 2009, 27:5255-5261.
PASSPORT研究结论
76例患者接受了一线治疗（66例接受了卡铂为基础的化疗）
39例患着接受了二线治疗（22例接受了培美曲塞治疗，9例接受了厄洛替尼治疗） 总生存6.3月，平均使用贝伐珠单抗5个周期
抗一线联合化疗可显著改善ORR、PFS及OS。
针对NSCLC脑转移，贝伐珠单抗是否同样能带来临床获益？
贝伐珠单抗应用NSCLC脑转移的安全性： PASSPORT研究
研究者决定一线/ 二线治疗 (化疗或厄洛替尼) ＋
放疗4周 手术3月
• 伴脑转移的非鳞癌NSCLC • PS 0-1
•
允许同时非甾体抗炎、抗凝 、抗血小板、抗癫痫治疗
P
0.178
Median (range) 性别
Male/ Female ECOG PS 0~1 2 既往治疗 Yes/ No VEGF表达 阳性 阴性 CA9浓度
63 (39-77)
56(50.91) 52(47.27)
25(51.02) 24(48.98)
0.923
>100pg/ml
<100pg/ml
无≥2级脑出血发生
贝伐相关的不良事件中，2例出现5度AE事件（肺出血） 26例患者因副反应中止治疗（24.5%），37例患者因PD中止治疗（34.9%）
结论：化疗或者厄洛替尼的基础上添加贝伐珠单抗用于治疗NSCLC脑转移患者 安全，脑出血发生率低
Socinski et al. JCO 2009, 27:5255-5261.
• 贝伐珠单抗15mg/kg q3w 直至进展/不可接受的毒性 • 厄洛替尼 150mg/d 直至进展/不可接受的毒性 BE
二线 (n=24)
主要终点：6个月PFS
次要终点：RR、OS、安全性
Besse B, et al. 2012 ESMO Abstract 1299P.
如BCP组出现>3例脑出血或 BE组出现>2例脑出血时研究即中止
脓肿/瘘
伤口愈合并发症 厄洛替尼治疗相关 (1/2级) 皮疹 腹泻
1.5
1.5 -
0.0
0.0 79.2 62.5
Besse B, et al. 2012 ESMO Abstract 1299P.
厄洛替尼没有发生3级的不良事件
贝伐珠单抗联合化疗与单纯化疗相比
对晚期NSCLC脑转移发生率的影响
研究设计
贝伐珠单抗治疗并未增加脑转移患者2级以上脑出血发生率
——回顾性Meta分析
CNS出血率 (%) 数据组 入组病人数 CNS转移病人数 8,443 贝伐组: n=91 非贝伐组: n=96 贝伐组: n=321 贝伐珠单抗组 3.29（3个4级） 0.93（2个1级， 1个3级） 对照组 1.04（1 个5级） – –
治疗选择 支持治疗+糖皮质激素 全脑放疗（多发病灶） 手术or 立体定向放疗（SRS)（1-3个病灶） 药物治疗（化疗） 靶向药物（贝伐珠单抗、EGFR-TKI、ALK-TKI） 中位生存时间（MST) 1-2个月1 6个月2 9-10个月3,4 6-8个月5,6,7 ?
1.Weissman DE.J Clin Oncol. 1988;6:543-51 2.Borgelt B, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1980;6:1-9. 3. Patchell RA, et al. N Engl J Med 1990;322:494-500. 4.Alexander E 3rd, et al. J Natl Cancer Inst 1995;87:34-40. 5. Franciosi V, et al. Cancer 1999; 85:1599-605. 6.Bernardo G, et al. Cancer Invest 2002; 20: 293-302. 7. Cortes J, et al. Oncology 2003; 64: 28-35.
10例可评价 RR：60% DCR：100%
PFS
14月
OS
15月
2013ESMO Bev7.5/15mg/kg d1 0809 DDP 75mg/m2 d1 Zustovich F, GEM 1250mg/m2 et al. d1,8 q21d x6周期 Bev维持至进展 2013ASCO 8059 Besse B, et al. 一线： Bev 15mg/kg q3w, 一 线≤6周期; C: 卡铂 AUC 6 q3w;紫杉醇 200mg/m2 q3w 二线： Bev 15mg/kg q3w 厄洛替尼 150mg/d
6个月 12个月
24个月
14
31
研究结果：脑转移累积发生率
BEV+CT组脑转移累积发生率为14% , CT组脑转移累积发生率为31%， P< 0.01
研究结果：OS
BEV+CT组中位OS
19.9个月;
CT组中位OS
15.7个月(P= 0.001)
两组患者OS比较
研究结果：VEGF与疗效相关性
杜楠 解放军总医院第一附属医院
NSCLC患者脑转移发生率
肺癌是脑转移最常见的原因，约占脑转移瘤的30-60%。 首诊的NSCLC患者中约10%伴有脑转移
[1]；在治疗过程中约
40-55%的患者会出现脑转移[2-3]
脑转移患者普遍预后较差，中位生存期3~6个月。
临床前证据 : VEGF表达促进乳腺癌脑转移瘤的生长1
采用颈动脉注射乳腺癌细胞系，构建裸鼠乳腺癌脑转移瘤模型。 通过免疫组化和ELISA技术，检测脑转移瘤及正常脑组织的MVD、VEGF表达情况。
与正常脑组织相比，脑转移瘤组织的MVD及VEGF表达明显增加。
1. Clinical & Experimental Metastasis 21: 107–118, 2004
1. Sorensen JB, et al. J Clin Oncol. 1988;6:1474-1480. 2. Chen AM, et al. Cancer. 2007;109:1668-1675. 3. Ceresoli GL, et al. Cancer. 2002;95:605-612.
NSCLC脑转移的治疗选择
IV期非鳞癌NSCLC PS 0-1 既往未接受任何治疗 无症状的脑转移 不适合手术/放疗手术 无咯血史 未经过抗凝治疗 病理无鳞状细胞成分混杂
一线 (n=67)
BCP • 贝伐珠单抗15mg/kg q3w 直至进展/不可接受的毒性 • 卡铂 AUC 6 q3w 6周期 • 紫杉醇 200mg/m2 q3w 6周期
无症状脑转移 无法接受针对脑 转移病灶的手术 或放射手术治疗 一线67例 二线24例
RR： 一线 62.7% 二线 12.5% 颅内RR： 一线 61.2% 二线：20.8%
一线： 6.7月 二线： 6.3月
贝伐珠单抗联合一线化疗或二线厄洛替尼
治疗无症状初治脑转移的非鳞癌NSCLC的
II期研究BRAIN (ML21823)
543名患者 有脑转移
多种肿瘤中 超过13000患者
543名患者中 只有7人发生 脑出血（1.3％）
Besse B, et al. Clin Cancer Res, 2010, 16(1): 269-78
贝伐珠单抗治疗脑转移的疗效观察
研究 应用模式 患者
泛肿瘤一线治疗 其中肺腺癌 13例
RR/DCR
贝伐珠单 抗维持
R
N=49
+卡铂 (AUC 5~7)
d1，q3w x 6 cycle
吉西他滨 维持
主要终点：脑转移累积发生率
次要终点：总生存 (OS))、安全性、VEGF和CA9表达
基线特征
BV+CT (N=110) 年龄 CT alone (N=49)
62 (37-76) 0.946 59 (53.64)/51 (46.36) 26 (53.06)/23 (46.94) 0.824* 108 (98.18) 2 (1.82) 48 (97.96) 1 (2.04) 0.969 25 (22.73)/85 (77.27) 11 (22.45)/38 (77.55)
12.5 (2.7–32.4) 16.0 54.2
贝伐珠单抗联合一线化疗或联合二线厄洛替尼治疗未经治疗的无症状脑转移非鳞
NSCLC患者疗效良好，安全性可接受
Besse B, et al. 2013 ASCO Abstract 8059.
BRAIN：不良事件
发生率 (%) 贝伐珠单抗相关不良事件 (3级) 颅内出血 出血 (其他) 高血压 蛋白尿 血栓事件 (动脉) 血栓事件 (静脉) 1.5 0.0 3.0 4.5 1.5 10.4 0.0 4.2 8.3 8.3 4.2 4.2 BCP (n=67) BE (n=24)
• (N=115)
Bev 15mg/kg q3w
贝伐珠单抗 15mg/kg d1, q3w
PD
主要终点指标：一线或二线病人中有症状的2级以上脑出血发生率 次要终点指标：所有病人中AE发生率，一线治疗的OS
*Srivastava G, et al. J TO, 2009,4(3): 333.
PASSPORT：患者基线状态
29(26.3)
81(73.6)
13(26.5)
36(73.4)
0.982
研究结果：脑转移累积发生率
中位随访20.7个月(18.5～22.9)，截止至2012.12.31日
BEV+CT组与单纯CT组均有15例发生脑转移（14% vs.
31%）
脑转移累积 发生率
BEV+CT组(%) 1 7.5
CT组(%) 6.7 18.8
A: 13 个 随机对照研究
B: 2 个开放性研究 (ATHENA 和 SAiL)
C: 2 个入组经治CNS 转移患者的前瞻性研究
4,382 845
贝伐组: n=131 0.80（1个2级）
Besse B, et al. Clin Cancer Res, 2010, 16(1): 269-78
脑转移患者接受贝伐治疗后脑出血非常罕见 ——基于在多种肿瘤中超过13000名患者应用下的数据
VEGF阳性表达的患者中， BEV+CT组与CT组相比，降低
脑转移发生风险（P=0.003），延长OS(P=0.007)。
BRAIN: 研究结果
一线B+CP 16.3 临床结果 (95% CI) 中位随访时间 (月) 二线B +E 11.8
56.5 (43.8–67.4)
6.7 (5.7–7.1) 16.0 (12.0–21.0) 62.7 (50.0–74.2)
6个月时的PFS (%)
中位PFS (月) 中位OS (月) ORR (%)
Besse B, et al. 2012 ESMO Abstract 1299P. Besse B, et al. 2013 ASCO Abstract 8059.
BRAIN：研究设计
晚期癌症患者最多56%出现脑转移，基于安全性数据，脑转移不再是
ห้องสมุดไป่ตู้
贝伐珠单抗的禁忌症
• • • • • • • •
贝伐珠单抗一线治疗晚期NSCLC临床获益显著
VEGF与其受体相互作用是血管生成的关键
VEGF
调节因素。
贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，抑制血管
生成，持续控制肿瘤。
VEGF 受体 贝伐珠单抗
在晚期NSCLC中，关键临床研如ECOG4599、
AVAIL、SAIL、BEYOND等证实，贝伐珠单
• • • • • • 2009.1～2010.12就 诊的初治或复发 NSCLC ⅢB～Ⅳ期非鳞癌 病理或细胞学确诊 PS评分0～2 无脑转移 N=159
N=110
2
吉西他滨 (1000mg/m2) +卡铂 (AUC 5~7) +贝伐珠单抗 15 mg/kg d1，q3w x 6 cycle 吉西他滨 (1000mg/m2)
58.0 (36.0–74.8)
6.3 (2.5–8.4) 12.0 (8.9–20.2) 12.5 (2.7–32.4)
61.2 (48.5–72.9)
64.2 (51.5–75.5) 20.9 50.7
ORR (%)
疾病进展 n, (%)
颅内脑转移
颅外病灶 颅内脑转移 颅外病灶
20.8 (7.1–42.2)
80%患者接 受了WBRT
多数患者同时 应用了类固醇 、抗癫痫或抗 凝对症治疗
78.3%患 者为多发 性脑转移 灶
Socinski et al. JCO 2009, 27:5255-5261.
PASSPORT研究结论
76例患者接受了一线治疗（66例接受了卡铂为基础的化疗）
39例患着接受了二线治疗（22例接受了培美曲塞治疗，9例接受了厄洛替尼治疗） 总生存6.3月，平均使用贝伐珠单抗5个周期
抗一线联合化疗可显著改善ORR、PFS及OS。
针对NSCLC脑转移，贝伐珠单抗是否同样能带来临床获益？
贝伐珠单抗应用NSCLC脑转移的安全性： PASSPORT研究
研究者决定一线/ 二线治疗 (化疗或厄洛替尼) ＋
放疗4周 手术3月
• 伴脑转移的非鳞癌NSCLC • PS 0-1
•
允许同时非甾体抗炎、抗凝 、抗血小板、抗癫痫治疗
P
0.178
Median (range) 性别
Male/ Female ECOG PS 0~1 2 既往治疗 Yes/ No VEGF表达 阳性 阴性 CA9浓度
63 (39-77)
56(50.91) 52(47.27)
25(51.02) 24(48.98)
0.923
>100pg/ml
<100pg/ml
无≥2级脑出血发生
贝伐相关的不良事件中，2例出现5度AE事件（肺出血） 26例患者因副反应中止治疗（24.5%），37例患者因PD中止治疗（34.9%）
结论：化疗或者厄洛替尼的基础上添加贝伐珠单抗用于治疗NSCLC脑转移患者 安全，脑出血发生率低
Socinski et al. JCO 2009, 27:5255-5261.
• 贝伐珠单抗15mg/kg q3w 直至进展/不可接受的毒性 • 厄洛替尼 150mg/d 直至进展/不可接受的毒性 BE
二线 (n=24)
主要终点：6个月PFS
次要终点：RR、OS、安全性
Besse B, et al. 2012 ESMO Abstract 1299P.
如BCP组出现>3例脑出血或 BE组出现>2例脑出血时研究即中止
脓肿/瘘
伤口愈合并发症 厄洛替尼治疗相关 (1/2级) 皮疹 腹泻
1.5
1.5 -
0.0
0.0 79.2 62.5
Besse B, et al. 2012 ESMO Abstract 1299P.
厄洛替尼没有发生3级的不良事件
贝伐珠单抗联合化疗与单纯化疗相比
对晚期NSCLC脑转移发生率的影响
研究设计
贝伐珠单抗治疗并未增加脑转移患者2级以上脑出血发生率
——回顾性Meta分析
CNS出血率 (%) 数据组 入组病人数 CNS转移病人数 8,443 贝伐组: n=91 非贝伐组: n=96 贝伐组: n=321 贝伐珠单抗组 3.29（3个4级） 0.93（2个1级， 1个3级） 对照组 1.04（1 个5级） – –
治疗选择 支持治疗+糖皮质激素 全脑放疗（多发病灶） 手术or 立体定向放疗（SRS)（1-3个病灶） 药物治疗（化疗） 靶向药物（贝伐珠单抗、EGFR-TKI、ALK-TKI） 中位生存时间（MST) 1-2个月1 6个月2 9-10个月3,4 6-8个月5,6,7 ?
1.Weissman DE.J Clin Oncol. 1988;6:543-51 2.Borgelt B, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1980;6:1-9. 3. Patchell RA, et al. N Engl J Med 1990;322:494-500. 4.Alexander E 3rd, et al. J Natl Cancer Inst 1995;87:34-40. 5. Franciosi V, et al. Cancer 1999; 85:1599-605. 6.Bernardo G, et al. Cancer Invest 2002; 20: 293-302. 7. Cortes J, et al. Oncology 2003; 64: 28-35.
10例可评价 RR：60% DCR：100%
PFS
14月
OS
15月
2013ESMO Bev7.5/15mg/kg d1 0809 DDP 75mg/m2 d1 Zustovich F, GEM 1250mg/m2 et al. d1,8 q21d x6周期 Bev维持至进展 2013ASCO 8059 Besse B, et al. 一线： Bev 15mg/kg q3w, 一 线≤6周期; C: 卡铂 AUC 6 q3w;紫杉醇 200mg/m2 q3w 二线： Bev 15mg/kg q3w 厄洛替尼 150mg/d
6个月 12个月
24个月
14
31
研究结果：脑转移累积发生率
BEV+CT组脑转移累积发生率为14% , CT组脑转移累积发生率为31%， P< 0.01
研究结果：OS
BEV+CT组中位OS
19.9个月;
CT组中位OS
15.7个月(P= 0.001)
两组患者OS比较
研究结果：VEGF与疗效相关性