持续肾脏替代治疗(CRRT)技术全解

持续肾脏替代治疗(CRRT)技术全解
急性肾损伤(AKI)是危重症患者常见的并发症，其发病率和死亡
风险很高。

大约5% - 10%的AKI患者在ICU期间需要肾替代治疗(RRT)，死亡率为30% - 70%。

在过去的20年里，急性肾损伤的发病率以每
年约10%的速度增长。

需要RRT的AKI的危险因素包括高龄、男性、非洲裔美国人、严重程度较高的疾病、脓毒症、失代偿性心力衰竭、心脏手术、肝功能衰竭和机械通气的使用。

曾经一度认为RRT是非常规治疗，但目前甚至在血流动力学不稳定的情况下，RRT已经成为常规。

但是在RRT管理的许多基本方面，包括开始和结束的最佳时间以及模式的选择，仍然有很大的不确定性。

本文概述了危重症患者RRT 管理中的关键问题，主要集中在持续肾脏替代疗法(CRRT)的使用。

一、RRT的模式
多种肾脏支持方式可用于治疗肾衰竭的危重病人。

其中包括CRRT、常规间歇性血液透析(IHD)和长期间歇性肾脏替代疗法(PIRRTs)，后
者是CRRT和IHD的混合模式。

所有这些都使用类似的体外血液回路，主要不同的是治疗时间，因此，净超滤越快，溶质清除越快。

此外，透析疗法主要依赖于弥散清除溶质，而血液滤过溶质清除则通过对流进行。

IHD在相对较短的(3- 5小时)治疗时间提供快速的溶质清除和超滤;连续疗法在较长的治疗时间内提供了逐渐增多的液体清除和溶质
清除(最佳情况为每天24小时，但经常由于系统凝血或诊断或治疗程序而中断)。

多种形式的PIRRT的特点是治疗时间一般在8 - 16小时
之间，溶质清除和超滤率速度低于IHD，但比CRRT快。

PIRRT最常用的设备与IHD类似，但血液和透析液流速较低。

它也可以通过使用专为CRRT设计但具有增强透析液和/或超滤速的设备来进行，以在较短的持续时间内实现类似的交付治疗。

腹膜透析是RRT体外模式的有效替代方法，但对该方法的详细讨论超出了本综述的范围。

二、RRT的模式选择
CRRT和PIRRT在血流动力学不稳定患者中应用最为广泛，但在实际应用中存在明显差异。

一些中心在所有ICU肾衰竭患者中均使用CRRT(或PIRRT)，而不考虑血流动力学状态。

尽管处方方面有所调整，而另一些中心则使用IHD，甚至对血管加压药物依赖的患者也是如此。

尽管在血流动力学不稳定的患者中缓慢、持续的肾替代支持方式的益处似乎是显而易见的，但随机试验未能显示CRRT与IHD或PIRRT相比，在死亡率或肾功能恢复方面的差异。

然而，必须认识到，要为血流动力学不稳定的患者提供IHD，标准处方可能需要修改，如延长治疗时间以实现更缓慢的超滤，使用更高钠浓度的透析液，以及降低透析液温度。

尽管改善全球肾病预后组织(KDIGO) AKI临床实践指南推荐血流动力学不稳定的患者使用CRRT，但该推荐的强度较低。

但观察数据确实表明，CRRT比IHD更有效地实现净液体负平衡。

此外，对于爆发性肝功能衰竭或颅内压增高的脑损伤患者，CRRT与IHD 相比具有更好的脑灌注维持作用。

三、CRRT的模式选择
虽然最初研究为动静脉治疗，但现在大多数CRRT是通过泵驱动的静脉体外循环进行的。

虽然这种方法引入了额外的复杂性，包括压力监测器和空气探测器，但是泵驱动的静脉循环提供了更高和更一致的血流，消除了使用大口径导管延长动脉插管的危险。

研发了多种交付剂量的CRRT的技术。

当仅用于容量管理时，这种处理称为缓慢连续性超滤（SCUF）。

更常见的是，在连续静脉血液滤过(CVVH)、连续静脉血液透析(CVVHD)或连续静脉血液透析滤过(CVVHDF)中，CRRT 同时提供溶质清除和液体清除，这些功能的差异与溶质清除机制有关(图1)。

图1-A-C，连续肾脏替代治疗方式的示意图。

A，连续血液滤过。

从左到右显示血液流过滤器。

在整个血液滤膜上产生超滤液，并在滤器前和/或滤器后注入置换液替代由于超滤导致的液体负平衡。

B，持续血液透析。

从左到右显示血液通过血液透析仪。

透析液通过膜对面的血液透析器逆流向血流方向灌注。

废液由用过的透析液和超滤液组
成，以达到液体负平衡。

C，连续血液透析滤过。

从左到右显示血液
通过血液透析过滤器。

与连续血液透析一样，透析液通过膜对面的血液透析器逆流血液流动方向。

废液由用过透析液和超滤液组成。

与连续血液过滤一样，超过液体负平衡所需容量的超滤液被替换为置换液。

图中所示为从滤器后注入置换液，置换液也可以从滤器前注入。

在CVVH中，通过流体静力学梯度产生穿过半透性血滤膜的高超滤，而溶质的输运是通过对流发生的。

溶质混合在穿过滤膜的整体血流中，这一过程通常被称为溶剂拖曳。

需要高的超滤速率才能获得足够的溶质清除率，为了实现液体负平衡产生的超滤液，由静注平衡晶体溶液置换。

这些置换液可以在滤器之前或之后注入体外回路中。

由于高超滤率的血液在流经滤过纤维时浓缩了血液，从而增加了凝血和纤维膜堵塞的风险。

在滤器前注入补充液的置换液可以稀释进入滤器的血液，从而能降低血液浓度。

然而，滤器前注入置换液稀释血液中的溶质浓度，在固定的超滤率下降低有效溶质清除。

滤器后注入置换液则没有这样现象。

在CVVHD中，透析液通过透析膜的外表面灌注，溶质沿浓度梯度向下扩散从血液中排除透析液。

与CVVH相比，超滤率相对较低，可
以实现液体负平衡，不需要静脉补充置换液。

虽然通常被认为是一种单纯的弥散治疗，但未测量的双向滤过进入透析液室并从透析液向血液反滤(血液动力学压力梯度的变化驱动的血液透析纤维的长度)导
致了明显的对流溶质运移。

CVVHDF是一种将具有高超滤的CVVHD的
透析液流量和CVVH置换液的一起结合使用的混合模式。

CVVH和CVVHD提供的不同的清除溶质的机制导致每种方式溶质清除的不同分布。

弥散能有效清除小分子量溶质(< 500- 1500道尔顿);然而，随着溶质分子量的增加，弥散能力迅速下降。

（图2）相反，对流中的溶质运动主要受滤膜中孔隙大小的限制。

小分子量和大分子量溶质的清除相似，直到溶质分子半径接近膜孔大小。

因此，在相同废液流速下，CVVH对1000 ~ 20000道尔顿范围内的溶质提供比CVVHD更高的清除，如果使用孔径更大的高截止膜，则清除甚至更高。

虽然有人认为CVVH提供的大分子量溶质(如促炎细胞因子)的增强清除可能是有益的，但这一理论尚未在临床实践中得到证实。

CRRT体外回路中溶质的吸附不受扩散和对流的影响，受膜结合位点饱和的影响，也可能对溶质的整体清除有影响。

因此，CRRT模式(CVVH、CVVHD 或CVVHDF)的选择主要取决于提供者偏好，而不是患者特征或客观结果数据。

图2 - 对流和弥散。

A，对流：在超滤过程中，溶质混合在总血流中穿过滤器膜导致溶质转移。

大分子量溶质(浅灰色)和小分子量(< 500- 1500道尔顿)溶质(深灰色)以相等的效率通过膜输送，直到溶质的分子半径超过膜孔径。

B，弥散：溶质从血液向透析液沿浓度梯度向下移动，从而在细胞膜上转移。

较小分子量(< 500- 1500道尔顿)的溶质(深灰色)比较大分子量的溶质(浅灰色)更容易穿过膜。

四、启动CRRT的指征
启动CRRT的指征一般与RRT的总体指征一致(表1)，包括液体过负荷、严重代谢性酸中毒和电解质紊乱，以及明显的尿毒症症状。

虽然这些指征都很明确，但它们需要广泛的解释，应被认为只是半客
观的。

此外，在许多患者中，RRT是在没有这些标准的情况下，在设定持续性或进行性AKI时启动的。

五、容量超负荷
AKI中的容量过负荷是由于静脉补液，血液制品和/或复苏和支持治疗重症患者所需的其他药物的使用肾脏维持体液平衡的能力破坏发生的。

甚至在非少尿或无尿的患者中也可能发生。

没有为RRT 启动建立特定阈值的前瞻性数据。

当容量过负荷危及器官功能，且利尿剂难以治疗时，一般采用RRT。

尽管儿童和成人人群的观察数据显示，RRT开始时容量过负荷的严重程度与死亡风险之间存在很强的相关性，但定因果关系不明确。

疾病的潜在严重程度、容量过负荷的发展与死亡率之间存在复杂的相互作用，而且缺乏前瞻性数据表明，在容量过负荷的特定阈值启动体外超滤可降低死亡率。

六、酸碱异常
进行性代谢性酸中毒是肾衰竭的必然结果，由于肾酸排泄受损而发生。

对于严重酸中毒药物治疗难以有效管理的患者，例如无法补
碱的容量过负荷患者，间歇性或持续性RRT均有效。

通常建议的RRT 起始阈值包括pH <7.1至7.2或血清碳酸氢盐水平 <12至15 mmol / L的患者. 对于接受肺保护性通气的急性肺损伤患者，早期开始RRT
可能是必要的，因为代谢和呼吸性酸中毒的组合会导致严重的酸血症。

虽然RRT能增加乳酸清除率，但很少有证据表明RRT的启动能改变与药物毒性无关的乳酸酸中毒患者的临床结果(如二甲双胍)。

七、严重的电解质异常
多种电解质异常与AKI有关。

严重的高钾血症是最致命的，需要及时治疗，以防止心脏毒性和心律失常。

当高钾血症对药物治疗无效或首次治疗后复发时，应启动RRT。

虽然不能提供以血钾水平为基础的严格阈值，但仅用于治疗高钾血症的RRT，在钾水平<6 mmol / L
时很少使用。

相反，尽管进行了药物治疗，但钾水平保持> 6.5 mmol / L的患者，应启动RRT治疗。

虽然IHD可以更快地纠正高钾血症，是这种情况下的首选治疗方式，尽管速度较慢，但CRRT可以有效地
控制血钾浓度。

其他电解质异常，AKI可能伴随的如严重低钠血症或高钠血症和严重高磷血症，应作为决定是否启动RRT的一个因
素。

在患有AKI的严重低钠血症患者中，与IHD相比，CRRT可以
允许更慢且更可控地纠正钠浓度以防止渗透性脱髓鞘的神经系统后
遗症。

八、尿毒症和进展性或持续性氮质血症
使用RRT治疗明显的尿毒症症状，如脑病和心包炎，已得到充分证实。

但这些都是AKI较晚的并发症，其他尿毒症表现，如血小板功能障碍、营养不良、感染和脓毒症易感性增加、心力衰竭、肺水肿等，与多器官功能障碍危重患者的其他病因可能难以区分。

更常见的是，当RRT没有明确的适应症时，在出现明显的尿毒症症状之前，对持续性或进展性氮血症采取预防措施。

RRT启动的适当时机仍然是一个争论的话题，将在本文后面单独讨论。

九、药物和毒素清除
各种毒素和药物，如有毒醇类、锂、水杨酸、丙戊酸和二甲双胍，都是可透析的，在中毒和药物过量的情况下，及时使用RRT可避免严重的并发症。

RRT从循环中清除特定药物或毒素的能力取决于其大小、分布体积和蛋白质结合。

因此，RRT对于清除溶剂<1L / kg体重的较小的非蛋白结合分子是有效的。

然而，因为治疗中毒和过量用药的目的是快速清除致病因子，所以在这种情况下IHD通常优于CRRT，即使在血流动力学不稳定的患者中也是如此。

RRT在治疗高氨血症中的作用尚不明确。

根据分子量，氨可以通过弥散和对流两种方式清除。

与中毒和醉酒的治疗一样，IHD可以更快地降低血氨水平。

然而，在小病例研究中，已经证实高剂量CRRT 对先天性代谢缺陷的婴儿的严重高氨血症（> 400mmol / L）的紧急处理是有效的。

CRRT在肝衰竭合并高氨血症的成人中的作用尚不确定。

CRRT与血浆氨水平降低有关。

在对注册表数据的回顾性分析中，与IHD或无RRT相比，CRRT可提高急性肝功能衰竭患者21天无移植
生存率。

然而，这些数据不足以证明因果关系，也没有前瞻性研究专门评价CRRT在肝病高氨血症治疗中的应用。

十、启动RRT的时机
在缺乏具体适应症的情况下，AKI中RRT启动的最佳时机尚不明确。

早期启动AKI可以优化容量状态，早期纠正酸碱和电解质紊乱，在作为客观指标的主要代谢紊乱发展之前控制氮血症。

然而，这些早期启动的潜在益处与RRT相关的风险和负担相均衡，包括血管通路(如出血、血栓形成、血管损伤、感染)、透析中低血压和资源利用。

此外，个体患者是否会出现持续性AKI或肾功能迅速恢复往往是不确定的，目前还没有工具能够可靠地预测个体患者AKI的临床轨迹。

多项观察研究表明，早期开始RRT可提高生存率。

然而，这些研究只包括最终接受RRT的患者，没有考虑到AKI患者没有早期接受期RRT，肾功能恢复或未接受RRT死亡的患者。

将这些患者排除在分析之外会导致潜在的偏倚，因为实际的临床问题不是RRT的早期和晚期启动，而是在没有紧急适应症的患者中早期和非早期启动RRT。

一些随机对照试验有助于我们理解这个问题，尽管这些试验的结果不一致。

急性肾损伤肾脏替代疗法早期与延迟启动对危重症患者死亡率的影响（ELAIN）试验是德国一所大学医院231名重症患者的单中心非盲随机对照试验（血清肌酐水平翻倍或尿量<0.5 mL / kg /小时，持续12 h）。

患者随机分为两组，一组接受立即启动RRT，另一组接受延迟RRT的策略，直到出现绝对指征或AKI进展到第3阶段（血清肌酐水平增加三倍，尿量<0.3 mL / kg / 每小时，持续24小
时或无尿12小时）。

早期组112例患者和延迟组119例中108例(91%)患者接受CVVHDF，从2期AKI到早期组开始RRT的中位时间为6 h，而延迟组为25.5 h(中位差异为21 h)。

早期组90天全因死亡率为39.3％，而延迟组为54.7％（P = .03）
相比之下,肾脏损伤人工肾开始治疗时机(AKIKI)是一项包括法
国31个ICU的多中心随机对照试验。

在这个实验中，619例无紧急适应症的3期AKI患者随机分为立即启动RRT或根据临床适应症延迟启动策略。

在308名随机接受延迟策略的患者中，只有157名(51%)最终接受了RRT。

在接受RRT的患者中，早期组达到3期AKI到随机化的中位时间为4.3 h，延迟组为57 h。

两组治疗组间60天死亡率无差异(48.5% vs 49.7%;.)。

在348例脓毒症性休克患者和207例ARDS患者的亚组分析中未观察到总体结果的差异。

应注意ELAIN和AKIKI试验之间的重要差异。

AKIKI试验的关键进入标准（第3阶段AKI）是ELAIN试验中延迟RRT开始的标准。

此外，在AKIKI试验中，可以使用RRT的所有模式，而在ELAIN中，仅使用CVVHDF。

至关重要的是，AKIKI试验排除了出现紧急启动RRT 标准的患者，如严重的高钾血症或肺水肿，而ELAIN试验中的大多数患者在入组前有液体过负荷或肺水肿。

虽然需要进一步的临床试验来解决关于RRT最佳时机的重要问题，但我们认为在临床实践中，在没有如难治性高钾血症或严重的容量过负荷等紧急适应症的情况下，延迟RRT启动的方法是合理的。

十一、CRRT的剂量
1溶质控制
根据废液量、透析液总量和超滤液总流量评价CRRT的剂量。

在CVVH治疗中，超滤液中尿素等小分子量溶质的浓度与血浆中相近。

类似地，在CVVHD过程中，由于透析液流速通常比血流流速低一个等级，因此血浆与透析液之间几乎达到了小分子量溶质的完全平衡。

因此，无论CRRT的方式如何，对尿素等小分子量溶质的清除率都近似等于废液流量。

尽管15至20年前发表的几项研究表明，较高的废液量与存活率有关，但结果并不一致，而且这一关系在两项大型多中心随机对照试验中并未得到证实。

在VA / NIH急性肾功能衰竭中试验网络（ATN）研究，1,124名患有AKI的重症患者被随机分配接受强化的策略（CVVHDF，废液量为35 mL / kg /小时，或IHD或PIRRT，每周6次）或较低强化的策略（CVVHDF，废液量为20 mL / kg /小时，或IHD 或PIRRT，每周三次）。

在每个治疗组内，患者根据血液动力学状态在CVVHDF或PIRRT和IHD之间切换。

在整体研究人群中，或根据接受CVVHDF或PIRRT的时间百分比进行评估时，强化的肾脏支持替代与死亡率、肾功能恢复或非肾器官衰竭率之间的差异无关。

RENAL （the Randomized Evaluation of Normal versus Augmented Level）随机评估澳大利亚和新西兰31个ICU的1,508名AKI患者，随机分配至CVVHDF，废液量为25或40 mL / kg /小时。

与ATN研究一样，使用更强的溶质清除与临床结果改善无关。

根据这些数据，KDIGO
临床实践指南建议CRRT的目标剂量为每小时20至25 mL / kg，并指出可能需要更高的处方剂量以确保此目标剂量的交付。

2容量管理
RRT处方的第二个方面是容量管理。

净超滤可以独立于溶质清除调节以外。

如前所述，容量过负荷的严重程度与需要RRT的AKI 的儿童和成人的死亡风险密切相关。

然而，容量管理的最佳策略尚不确定，需要在提供净超滤以实现容量功能正常、优化心肺状态和加重低血压风险之间取得平衡。

必须对每位患者进行个体化管理，频繁重新评估超滤目标。

应该认识到，血压的短期波动通常与容量状态无关，CRRT期间的短暂低血压需要仔细评估非容量介导的因素，通常需要独立于超滤靶向的改变进行管理。

3CRRT在脓毒症中的作用
虽然因为CVVH调节细胞因子的功能，建议作为脓毒症的辅助治疗，但临床试验尚未显示出任何有意义的益处。

在一项随机接受等容血液滤过或常规治疗的80名患者的试验中，血液滤过的临床参数或死亡率没有改善。

类似地，用于脓毒症症性休克急性肾损伤患者（IVOIRE）的高容量与标准容量血液滤过试验比较了脓毒症AKI患者每小时35和70 mL / kg的CVVH，高容量血液滤过没有显示任何益处。

因此，目前的数据不支持除了肾脏支持作用以外，使用CRRT作为脓毒症的辅助治疗。

十二、CRRT管理中的技术问题
1血管通路
RRT的启动需要血管通路，这通常通过在颈内静脉，股骨或锁骨下静脉中放置大口径双腔导管来建立。

在成人中，导管放置和位置必须足以维持200至300 mL / min的血流速率。

考虑到从右侧到右心房的直线距离，右侧颈内静脉的插管通常优于左侧。

虽然股静脉导管通常比颈内导管有更高的菌血症发生率，但在750例需要RRT的AKI患者的随机对照试验中，股静脉和颈内静脉透析导管有相似的定植率、菌血症和血栓形成率。

然而，BMI> 28.4 kg / m2的患者股静脉导管定植的相对风险更高。

因为置入并发症的风险较高，并且后续静脉狭窄的风险较高，通常避免使用锁骨下置管。

基于这些考虑，KIIGO AKI临床实践指南建议将右侧颈内静脉作为导管放置的首选位置，然后是股静脉和左侧颈内静脉。

导管尖端的正确位置对导管功能的充分发挥至关重要。

对于颈内静脉导管，根据导管设计，导管尖端应位于上腔静脉与右心房交界处或右心房处，而不应靠近上腔静脉。

为了便于正确的定位，当左颈内静脉置管时，需要比右颈内静脉置管放置更长的导管。

股静脉导管需要更长的导管，以便将导管尖端置于下腔静脉内或接近下腔静脉。

导管错位与血流受限和再循环风险增加有关。

此外，导管故障是导致回路血流中断和滤器凝血的常见原因。

只要频繁发生系统凝血，就应充分评估导管功能。

虽然不推荐常规使用隧道式导管，但隧道式导管与感染风险的降低和更高的血流速度相关，并且当RRT的需要预计超过1至3周时应予以考虑。

2CRRT的抗凝
体外循环管路的凝血是CRRT期间最常见的并发症。

关于使用抗凝治疗的实践模式差异很大，估计有40％至60％的患者在没有抗凝的情况下接受CRRT治疗。

尽管在凝血功能障碍，血小板减少症或有活动性出血的患者中经常避免使用抗凝，但是在没有凝血功能障碍和血小板减少症的情况下，无抗凝治疗也可能是成功的。

最小化体外循环凝血风险的策略包括：使用更高的血流速率;最小化过滤分数（超滤与血浆流量的比率）；使用CVVHD而不是CVVH，或CVVH和CVVHDF 治疗期间滤器前注入替换液;确保最佳的导管功能，及时处理机器报警，尽量减少血流中断;并且增加了预定更换体外管路的频率。

在没有抗凝的情况下，需要提高警惕性以确保不会影响交付剂量。

当使用抗凝时，最常见的策略是使用肝素或枸橼酸盐。

可以使用普通肝素（UFH）或低分子量肝素。

CRRT期间UFH的给药方案变化很大，范围从非常低的剂量（初始推注500-1,000单位，然后每小时输注300-500单位），旨在最小化全身效应，推注剂量为30单位/ kg，然后每小时输注5至10单位/ kg，目标为活化部分促凝血酶原激酶时间为正常上限的1.5至2.0倍。

已经提出低分子量肝素作为UFH的替代抗凝，低分子肝素有更高的抗因子Xa活性，更一致的抗凝血功能和更低的肝素诱导的血小板减少症的发生率。

然而，与UFH 相比，低分子量肝素的一致优势尚未显示。

在肝素诱导的血小板减少症患者中，应停止所有肝素抗凝治疗，并开始使用直接凝血酶抑制剂进行抗凝治疗。

阿加曲班通常是首选; 然而，它是肝脏代谢的。

在
肝功能衰竭的AKI患者中，比伐卢定具有非肾脏代谢和非肝脏代谢的优势是优选的。

枸橼酸盐作为抗凝剂的使用是基于其在体外循环中快速钙螯合，抑制凝血级联中多个依赖钙的步骤。

枸橼酸钙复合物在体循环中解离，枸橼酸盐迅速代谢碱化。

将枸橼酸盐注入体外回路，目标是将离子
化钙浓度降至<0.4 mmol / L。

由于一些枸橼酸钙复合物在废液中丢失，因此需要全身输注钙以防止低钙血症。

与肝素相比，局部枸橼
酸盐抗凝与管路的通畅，出血风险降低和避免肝素诱导的血小板减少症的风险相关。

然而，枸橼酸盐抗凝与多种电解质和酸碱紊乱的风险增加有关。

需要密切监测管路中和全身血液离子钙水平，以确保足
够的治疗效果而无低钙血症发生。

当使用高渗枸橼酸盐溶液时可能
导致高钠血症。

因为枸橼酸盐的代谢可能以1：3的比例产生碳酸氢盐，枸橼酸盐抗凝可能发生代谢性碱中毒。

此外，在患有严重肝病或枸橼酸盐代谢受损的患者中，枸橼酸盐可能积聚并导致高阴离子间隙代谢性酸中毒。

因此，除了监测体外管路中的离子化钙以确保足够的钙螯合作用外，还需要经常监测全身电解质，镁，总钙和离子钙以及血液pH。

建议是在开始或在枸橼酸盐抗凝或CRRT处方中进行任何
改变后1小时检查这些实验室参数，然后至少每6小时复查一次。

为维持全身性游离钙水平而需要输注钙，如果出现阴离子间隙代谢性酸中毒，或者全身性钙与游离钙的比值为> 2.5，则应怀疑枸橼酸盐积聚。

如果怀疑枸橼酸盐中毒，应暂停或停止使用枸橼酸盐。

十三、CRRT过程中的药物剂量。