5.药物对神经系统的毒性作用

5.药物对神经系统的毒性作用

神经系统生理结构简介

▪中枢神经系统与外周神经系统

▪细胞及其附属器

▪神经系统信号传递

▪神经递质

▪血-脑和血-神经屏障

神经元

神经系统的基本结构和功能单位是神经细胞，即神经元（neurons），由细胞体和从细胞体延伸的突起所组成。神经元彼此之间关系是胞膜的接触却没有胞质的连接，冲动的是通过接触处——突触来传递的。

神经递质

神经元之间和神经元与效应器之间的接触处形成突触。神经冲动在神经纤维上的传导是依靠局部电流完成的；突触传递是通过突触未梢的神经递质释放来实现的。

神经胶质细胞（neuroglia）

它们在整个生命周期中均可分裂增殖，一般认为它们的功能多局限于支持和调节神经元周围环境的作用。胶质细胞没有传导功能，但对神经元的代谢和正常活动都起着重要作用。

▪星形胶质细胞(astrocyte)与神经代谢、修复和神经元损伤密切相关，并支持血脑屏障作用；

▪少突胶质细胞(oligodendrocyte)富含类脂质，分支较少，围绕着中枢神经系统的轴突构成具有电绝缘作用的髓鞘，具有神经元的维护作用；

▪小胶质细胞(microglia)具有吞噬作用。

▪施万细胞(Schwann cell)在周围神经系统中，包裹着轴突形成髓鞘，被郎氏结所间隔。

数目最多，功能也是多方面的。它可参与神经递质的代谢，维持神经细胞微环境和支持血脑屏障的作用。

一、血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）

▪血液与脑组织之间在存在一种血脑屏障,限制某些物质进入脑组织。

▪脑组织的毛细血管内皮细胞紧密相连，毛细血管外表面又为星形细胞所包围，形成了血浆与脑脊液之间的屏障——血脑屏障，

▪血脑屏障对白喉毒素、葡萄球菌素和破伤风毒素等神经毒物具有一定屏障作用。

▪脂溶性高的、非离子型化合物可以通过血脑屏障和完整的细胞膜，应予注意。

血-神经屏障（blood-nerve barrier, BNB）

外周神经被两层结缔组织鞘膜，即神经束膜和神经外膜所覆盖，并于神经内膜相互交织。BNB由神经内膜中的血管与神经外鞘的扁平细胞提供支持。它的作用不如BBB，因而背根神经节一般较CNS中的神经细胞对神经毒物更为敏感。

二、能量需求

▪为了适应这些高能量的要求，大脑主要依靠利用葡萄糖有氧代谢来满足旺盛的能量要求。

▪脑组织不仅可受到毒物直接损害而发生形态和功能的改变，而且也受氧、血液和葡萄糖的供应的影响而间接受到损害。既使是短暂地中断氧和葡萄糖的供应，脑对此也是十分敏感的。

三、轴索运输

▪神经元除了合成蛋白之外，还需担负突起在内的远距离的分配物质的能力。这一过程称为轴索运输（axonal transport）。当神经元胞体产生致死性损害时，会沿着它的

整条突起产生变性。具有神经元胞体及全部突起死亡的特点。

▪有机磷酸酯引起的迟发性神经毒性，表现为选择性损害轴突和树突，病变自神经纤维远端开始，沿轴突向近端发展波及细胞体，形成所谓“返死式神经病”（dying-back neuropathy）。

▪轴索发生变性，而神经元胞体可以继续存活这种病理变化称为轴索病（axonopathy）。

当轴索残干再生时，损害的轴索有可能再生和恢复。

四、髓鞘形成与维护

▪外周神经系统由施万细胞形成髓鞘，中枢神经系统由少突胶质细胞形成髓鞘。髓鞘形成与维持需要神经系统特有的代谢性蛋白质和结构蛋白质。一些药物可干扰髓鞘维护的复杂过程，从而导致髓鞘病（myelinopathaty）。

五、神经元损伤与修复

神经细胞再生能力差，一般认为成人的神经元不再进行分裂，一旦受到损伤，它们是不能再生的。这就意味着神经系统的损伤常常是持续存在的。

按神经组织结构损害分类

对于神经系统，神经元、轴索、髓鞘和神经递质是神经毒物最常见的四个作用靶位。药物对神经系统的毒性作用，表现为对神经系统的结构和功能的损害，根据毒性作用发生在神经组织的不同部位，可将药物对神经系统毒性作用类型分为四类：即神经元损害、轴索损害、髓鞘损害、影响神经递质功能。

（一）神经元损害

一些神经毒物可引起神经元损害，也称神经元病(neuronopathy)，严重时可导致神经元死亡，而神经元的死亡是不可逆的，并会使神经元树突、轴索和髓鞘全部变性。下面介绍一些对神经元有损害作用的药物以及它们毒作用机制。

多柔比星(doxorubicin，阿霉素)

▪作用机制是它能够嵌入双链DNA中，阻止DNA复制和RNA的转录。除心脏毒性外，还能损害周围神经系统的神经元，尤其是脊神经节和自主神经节的神经元。对周围神经节细胞选择性损伤已在动物实验中证实。毒理学机制与抗恶性肿瘤机制一致，神经元正常功能依赖其RNA转录功能。

▪多柔比星对脊神经节和自主神经节的神经元的选择性毒性似乎提示神经节缺乏血-神经屏障的保护，或者说血-神经屏障功能有限，不足以阻止多柔比星进入其中。动物实验显示，如破坏血-脑屏障，多柔比星可产生更广泛的毒性，损害皮层神经元和皮层下脑核神经元。

氨基苷类抗生素

▪具有前庭毒性和耳蜗毒性，庆大霉素对前庭毒性大于耳蜗毒性，链霉素、卡那霉素、阿米卡星则对耳蜗的毒性大于对前庭的毒性，奈替米星与依替米星实验证实耳毒性低于庆大霉素和阿米卡星。

▪耳毒性发生机制是内耳淋巴液药物浓度过高，损害内耳柯蒂器内、外毛细胞的糖代

（二）轴索损害

▪轴索为毒性原发部位产生的神经障碍称轴索病。

▪周围神经系统轴索变性可再生，中枢神经系统则不能。周围神经系统中神经胶质细胞和巨噬细胞可营造轴索再生支持环境。中枢神经系统从受损髓鞘释放抑制因子，星形胶质细胞形成疤痕，干扰再生。

▪中枢神经系统神经元移植到周围神经系统，神经元能使轴索延长。中枢神经系统不能再生是由于不利的神经胶质因子环境及成熟神经元性质所决定的。

▪临床上,周围神经系统轴索变性可发生部分恢复或完全恢复，中枢神经系统轴索变性损害难以恢复。

▪一些药物可化学性切断轴索引起轴索变性，引起远端轴索病理性丧失而细胞体依然存活。轴索变性必然导致轴索运输障碍，结果是出现周围神经病的临床症状：在轴索行程最远端的腿和手的感觉和运动功能首先受到损害，随着时间和损害的发展，行程较近的轴索和脊髓长轴索也会受到损害。如果损害仅限于周围神经，且初始病因除去后，再生潜力很大。

有机磷酸酯（organophosphorus ester）类是难逆性胆碱酯酶抑制剂，可用作农药、增塑剂和石油产品添加剂等。脂溶性强的有机磷酸酯类化合物，易进入神经系统，可使体内生物大分子物质烷基化和磷酸化，从而导致迟发性神经毒性，病变可沿轴突向近端发展波及细胞体，形成“返死式神经病”。

▪抗恶性肿瘤药长春新碱和用于治疗痛风的药物秋水仙碱，可与微管蛋白结合，抑制蛋白质亚单位缔合成微管，导致轴索运输的障碍，从而引起周围神经病。

▪帕尼特西与长春新碱不同，不是使微管解聚，而是与微管蛋白结合，促进微管蛋白聚合，抑制其解聚，从而使接受大剂量帕尼特西治疗的患者会引起感觉神经和运动神经轴索病及自主神经病。

▪

（三）髓鞘损害

▪髓鞘是神经元突起的电绝缘物质，如果髓鞘缺乏，会造成神经突起之间的传导异常。

▪髓鞘的损害主要有两种类型：髓鞘水肿、脱髓鞘

脱髓鞘所引起的症状取决于脱髓鞘的范围，如局限于中枢神经系统，则产生中枢神经系统功能障碍；如局限于周围神经系统，可产生周围神经病；如弥漫性髓鞘病可产生中枢和周围神经系统功能障碍性疾病。

胺碘酮

▪是广谱抗心律失常药，对心肌细胞多种离子通道均有抑制作用。它可引起周围神经轴索变性和脱髓鞘，使施万细胞内出现充满脂质的溶酶体，导致周围神经病。

哌克昔林（perhexilene）

▪是钙拮抗剂，临床用于治疗心绞痛。本药可导致周围神经脱髓鞘神经病，患者出现周围神经功能障碍，周围神经炎等。

（四）影响神经递质功能

▪氯丙嗪(chlorpromazine) 阻断黑质-纹状体通路多巴胺受体则会产生锥体外系不良反应。临床表现形式有四种：

•①帕金森综合征：

•②急性肌张力障碍：患者出现强迫性张口、伸舌、斜颈、呼吸运动障碍及吞咽困难；

•③静坐不能：患者出现坐立不安，反复徘徊。

•④迟发性运动障碍或迟发性多动症，表现为不自主、有节律的刻板运动，出