妊娠期甲状腺功能减退症对妊娠结局的影响

[] 目的 探讨妊娠期甲状腺功能减退症对妊娠结局的影响。 方法 对2016年6月1日～2016年5月31日期间在连云港市妇幼保健医院产科门诊产检6962例孕妇进行甲状腺功能筛查，选择患妊娠期甲状腺功能减退症的282例孕妇作为试验组，试验组予药物治疗，随机选择甲状腺功能正常的孕妇共300例作为正常对照组，观察两组孕妇的妊娠结局。 结果 早孕期治疗组自然流产发生率高于正常对照组P0.05 中晚孕期治疗组妊娠期高血压疾病、早产发生率高于对照组及早孕期接受治疗组P0.05 未治疗组研究对象早产、胎盘早剥及胎儿生长受限FGR的发生率高于对照组及早孕期治疗组P0.05。 结论 妊娠期甲减对妊娠及其结局有许多负面影响，会增加自然流产、早产、FGR、妊娠期高血压疾病的发生率 通过及时、适当的治疗，可降低不良妊娠的发生率。
[关键词] 妊娠期 甲减 TSH 妊娠结局
[中图分类 ] R714.2 [文献标识码] B [编 ] 16739701201620004404
[Abstract] Objective To discuss the gestational hypothyroidism on pregnancy outcome. Methods Thyroid function screening was taken for 6962 pregnant women who were served with prenatal care in Lianyungang Maternal and Child Health Hospital from 2016 June 1 to 2016 May 31. 282 women with hypothyroidism during pregnancy were found， who treated with drugs were selected as treatment group 300 normal thyroid function women were randomly selected as control group. The pregnancy outcome was recorded in two groups. Results The incidence of spontaneous abortion in early pregnancy treated group was higher than that in control group， with statistically significant differenceP0.05. The incidence of gestational hypertension， premature birth in late pregnancy treated group were higher than that in control group and early pregnancy treated group， with statistically significant differenceP0.05. The incidence of preterm delivery， placental abruption and fetal growth restriction in untreated group were all higher than those in control group and early pregnancy treated group， with statistically significant differenceP0.05. Conclusion The gestational hypothyroidism has negatively affect on the pregnancy and its outcome， and can increase the incidence of spontaneous abortion， premature birth， FGR， and gestational hypertension. Timely and appropriate treatment can reduce the incidence of adverse pregnancy.
[Key words] Pregnancy Hypothyroidism TSH Pregnancy outcomes
甲状腺功能减退症以下简称甲减是由于甲状腺激素合成及分泌减少，或者其生理效应不足导致机体代谢降低的一种疾病。甲状腺激素是人体生长发育所必需的一类激素，几乎作用于机体所有的组织及器官，对代谢、生长、发育、生殖等功能均有重要影响。甲减在育龄妇女人群中发病率约为2%～4%，

妊娠期甲减已引起医学界广泛重视，许多研究表明孕妇甲状腺功能减退可能对妊娠结局造成诸多负面影响 如自然流产、早产、胎死宫内、胎盘早剥、妊娠期高血压疾病及糖尿病、胎儿生长受限等。因此，加强对妊娠期甲状腺功能减退症这一疾病的重视，并做到早期诊断、早期干预，对于优生优育、提高人口素质有十分重要的意义。本文旨在探讨甲状腺功能减退症对妊娠及其结局的影响。现报道如下。
1 对象与方法
1.1 研究对象
对2016年6月1日～2016年5月31日期间在连云港市妇幼保健医院产科门诊产检的6962例孕妇进行甲状腺功能筛查，筛查出患妊娠期甲减的孕妇282例，作为试验组研究对象进而观察及治疗，直至妊娠结束。随机选择同期初筛甲状腺功能正常孕妇共300例作为正常对照组，其年龄、孕周分布情况与试验组比较无统计学差异P0.05。纳入标准 ①所有对象均在连云港市妇幼保健医院产科门诊就诊，直至结束妊娠，包括自然流产、早产、剖宫产分娩以及经阴道分娩 ②按医生要求接受甲状腺功能检查且配合药物治疗 ③无明显其他内外科合并症。
1.2 诊断标准
妊娠合并临床型甲减overt hypothyroidism，OH 血清TSH妊娠期特异参考值上限97.5th，血清FT4妊娠期特异参考值下限2.5th 如血清TSH10 mIUL，无论FT4是否降低，均诊断临床型甲减。妊娠合并亚临床型甲减subclinical hypothyroidism，SCH 血清TSH妊娠期特异参考值上限97.5th，血清FT4在参考值范围内2.5th～97.5th。
1.3 研究方法
所有研究对象首次就诊时均空腹采集静脉血5 mL，取血清至离心，采用电化学免疫分析测定法筛查血清促甲状腺激素thyroid stimulating hormone，TSH、游离甲状腺素free thyroxine，FT4、游离三碘甲腺原氨酸free triiodothyronine，FT3、甲状腺过氧化物酶抗体thyroid peroxidase antibody，TPOAb，根据首次检查孕周及结果进行分组。对照组 随机选择初筛血清TSH、FT4值均在正常范围内的孕妇300例作为正常对照组。试验组 初筛血清TSH、FT4 值达到妊娠期甲减诊断标准的孕妇，试验组孕妇给予左旋甲状腺素levothyroxine，LT4治疗，并根据治疗情况进一步分组。①早孕期治疗组试验组1 早孕期13+6周在我院产检并筛查甲功诊断为妊娠期甲减，并接受规范治疗，共183例 ②中晚孕期治疗组试验组2 孕中期以后13+6周在我院产检并筛查甲功诊断为妊娠期甲减，并接受规范治疗，共72例 ③未治疗组试验组3 就诊时已接近足月妊娠或已临产，已丧失治疗时间，共27例。最后观察各组孕妇出现自然流产、早产、胎死宫内、胎盘早剥、妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病gestational diabetes mellitus，GDM、胎儿生长受限fetal g

rowth restriction，FGR等不良妊娠结局的发生率，评估甲减对妊娠及其结局的影响。
1.4 统计学方法
采用SPSS 19.0统计学软件进行统计处理，其中计数资料比较采用2检验。检验水准P=0.05双侧，以P0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 对照组与试验组1、2、3妊娠并发症及不良结局发生状况
试验组1、对照组早产、胎盘早剥、妊娠期高血压疾病、GDM及FGR的发生率差异均无统计学意义P0.05。而试验组1自然流产发生率明显高于正常对照组，且差异有统计学意义P0.05。试验组2、对照组自然流产、早产、胎盘早剥、GDM、FGR的发生率差异均无统计学意义P0.05。而试验组2妊娠期高血压疾病发生率高于正常对照组，差异均有统计学意义P0.05。试验组3、对照组自然流产、妊娠期高血压疾病、GDM的发生率差异均无统计学意义P0.05。而试验组3胎盘早剥、早产、FGR发生率高于正常对照组，差异均有统计学意义P0.05。见表1。
2.2 试验组1与试验组2、3妊娠并发症及不良结局发生状况比较
试验组1、试验组2自然流产、胎盘早剥、GDM、FGR的发生率差异无统计学意义P0.05。试验组2妊娠期高血压疾病、早产发生率高于试验组1，差异有统计学意义P0.05。试验组1、试验组3自然流产、妊娠期高血压疾病、GDM的发生率差异均无统计学意义P0.05。试验组3早产、胎盘早剥、FGR发生率高于试验组1，差异有统计学意义P0.05。见表2。
3 讨论
3.1 妊娠期甲减与流产的关系
自然流产是孕早期最常见的不良妊娠结局之一，其有十分复杂的病因，包括遗传异常、内分泌疾病、自身免疫性疾病、解剖异常等，约20%的自然流产与内分泌因素有关[1]。国内外许多研究均表明，孕妇患妊娠期甲减会增加自然流产的发生率。钟晓梅等[2]筛查2489例妊娠早期孕妇的甲状腺功能，结果为血清TSH2.5 mIUL的孕妇自然流产的发生率明显高于正常的孕妇。Benhadi等[3]报道，患有亚临床甲减的妇女TSH值每升高1倍，流产发生率增加60%，并且在对孕妇进行治疗之后，自然流产率明显下降，表明妊娠期甲减与流产风险的增加具有相关性。国外学者[4]从成本效益出发研究发现，如对发生1 次自然流产的亚临床甲减妇女不进行相应的干预，其再次流产的可能性增加，而进行左旋甲状腺素治疗后，再发流产的概率降低。目前对于甲状腺功能异常增加流产率的机制尚不明确。目前有以下四种假说 ①流产与甲状腺疾病无直接相关性，而与孕妇自身免疫失衡有关[5]。②甲状腺素可与卵泡刺激素协同作用，刺激卵巢颗粒细胞分泌孕酮，而妊娠期甲减导致孕妇血浆中的甲状腺素浓度不足，间接导致孕酮分泌不

足增加了流产的几率。③在动物模型中得到验证，甲状腺相关抗体作用于胎盘导致流产风险的增加[6]，目前在人体还未得到证实。④黄体假说[7] 某些甲状腺疾病患者血浆中存在多种抗体，通过交叉免疫抑制HCG对卵巢黄体上的受体的作用，引起黄体功能不全，导致孕酮和雌激素分泌减少引起的流产。
本研究发现患妊娠期甲减孕妇早孕期接受治疗组流产发生率高于正常对照组，差异有统计学意义P0.05。孕早期接受治疗组发生流产21例，其中7例孕前已确诊患有甲减且病情未得到控制就已受孕，另外14例于第一次产检时发现TSH升高。除补充甲状腺素外部分孕妇还给予口服地屈孕酮或肌注黄体酮保胎治疗，最终9例自然流产，12例胚胎停止发育。在本研究中因部分孕妇接受首次筛查的时间较晚，没有得到及时治疗，部分孕妇已经发生流产或胚胎停止发育才发现患有妊娠期甲减，因此本研究早孕期接受治疗组的流产发生率依然高于正常对照组。2016指南[8]建议甲功筛查的最佳时机为妊娠8周前或计划妊娠前，对于已患临床甲减的妇女计划怀孕，需要通过LT4治疗将甲状腺激素水平恢复至正常后再怀孕，建议具体治疗目标是控制血清TSH 在0.1～2.5 mIUL范围内。因此，在临床工作中给出以下建议 ①对于原本患有甲减的妇女应正规治疗至TSH达到控制目标后再怀孕 ②对于备孕妇女孕前检查应常规筛查甲状腺功能 ③孕妇第一次产检应常规筛查甲状腺功能，以便尽早发现异常及时治疗 ④对于有自然流产病史妇女应常规检查甲状腺功能。
　3.2 妊娠期甲减与妊娠期高血压疾病的关系
妊娠期高血压疾病严重危及母婴健康，它对全身各系统均产生严重影响，尤其对肝脏及肾脏的功能损害最为突出，从而导致体内碳水化合物、蛋白质、脂肪代谢的紊乱，而甲状腺激素对于这三大物质代谢起着至关重要的作用，因此我们推断妊娠期期高血压疾病与甲状腺功能减低有着密不可分的联系。Leung等[9]报道妊娠合并甲减患者并发妊娠高血压、子痫前期及子痫的发病率分别为7.6%、15%和22%，显著高于正常孕妇。Allan等[10]研究组的一项大规模调查则表明 高血压和甲减之间具有显著性关系，虽然彼此之间的原理暂不清楚，但是作者的研究却发现甲减孕妇临床表现中高血压是常见表现症状之一。国外一项关于子痫前期患者的甲状腺激素水平的研究中指出子痫前期患者TT4、FT4、FT3均降低，而TSH水平则升高[11]。
本研究中早孕期接受治疗组妊娠期高血压疾病发生率与对照组无差异P0.05，而孕中晚期接受治疗组妊娠期高血压疾病发生率高于对照组及孕早期接受治疗组P0.05，说明对于患

有甲减的孕妇在孕前或早孕期给予LT4治疗可以降低妊娠期高血压疾病的发生率，改善母婴妊娠结局，反之如果妊娠期甲减如果没有得到及时、有效的治疗，孕妇已出现血脂代谢紊乱、肝肾功能损害，可能会诱发妊娠期高血压疾病或促使病情进一步加重。
3.3妊娠期甲减与早产、胎儿生长受限的关系
患有甲状腺功能减退症的孕妇基础代谢率低，因此生理活动处于低水平，摄入量偏少导致营养状况不佳，胎儿生长发育所需要的营养物质得不到满足，易造成胎儿生长受限、早产多种不良结局[12]。Allan等[10]研究发现当孕妇血清促甲状腺激素水平6 mIUL，发生胎儿生长受限、死胎的几率升高。Leung等[9]研究发现妊娠合并甲减的孕妇分娩低体重儿的几率较正常孕妇升高。而Abalovich等[13]回顾性研究了150例孕妇，发现无论孕妇孕前甲状腺功能是否正常，及时、适量地对妊娠期甲减孕妇进行药物治疗能降低自然流产、早产的风险，改善妊娠结局。本研究提示未治疗组早产及胎儿生长受限FGR的发生率明显高于正常对照组及早孕期接受治疗组，差异有统计学意义P0.05。本研究中未治疗组发生早产3例，发生FGR 3例，此6位孕妇孕前及孕早期均未行甲功检查，至本院就诊时均已至孕晚期甚至临近分娩，甲功明显异常，TSH值均10 mIUL，此时母体因长期甲状腺激素分泌不足，已对胎儿造成一定不良影响，此时治疗已为时晚矣。
3.4 妊娠期甲减的治疗与疗效
妊娠期甲减首选的治疗药物是左旋甲状腺素LT4，治疗目标是在整个妊娠过程中及时、足量补充外源性甲状腺素，以保证妊娠早、中期母体对胎儿甲状腺激素的供应，尤其在孕早期尽快达标。李淑英等[14]的研究提示，妊娠期甲减未治疗组孕妇发生流产、早产、胎盘早剥、贫血、产后出血发生率高于正常妊娠组，但是经过进一步研究发现有效的外源性补充甲状腺激素能够改善妊娠结局。梁超承等[15]发现对妊娠期亚临床甲减患者进行干预，随孕周变化调整甲状腺激素剂量，可提高胎儿优生率。国内一项研究[16]发现患SCH孕妇及时补充左甲状腺素，对降低流产率有效，早发现，早治疗孕期甲状腺功能减退可有效改善围生期结局。本研究中试验组1孕妇孕早期筛查出患有妊娠期甲减，经治疗后甲功约90%均达标，与正常对照组孕妇比较除流产率发生较高外，其余各种妊娠期并发症发生率与对照组比较无明显差异。而试验组3孕妇首次就诊时间已是孕晚期或临近分娩，错过最佳治疗时机，或者经治疗甲功尚未达标已分娩，其早产、胎盘早剥、FGR发生率明显高于孕早期接受正规治疗组。因此，一定程度上说明及时、足量

的药物治疗妊娠期甲减可以有效改善母儿的妊娠结局，且越早干预治疗效果越好。
[参考文献]
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[2] 钟晓梅，吴嘉丽. 妊娠合并甲状腺功能减退症的临床分析[J]. 西部医学，2016，203 604605.
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[4] Bartkov J，Potlukov EK，Rogalewicz V，et al. Screening for autoimmune thyroid disorders after spontaneous abortion is costsaving and it improves the subsequent pregnancy rate[J]. BMC Pregnancy Childbirth，2016，131 217.
[5] Singh A，Dantas ZN，Stone SC，et al. Presence of thyroid antibodies in early reproductive failure Biochemical versus clinical pregnancies[J]. Fertil Steril，1995，632 277281.
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中国现代医生作者 谭娟 张璟璐 顾莹等
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