有机合成中的 保护基团

O Me C O Me
HO HO
Me
TsO H, 89%
Me Me
O O
(i)m C P B A 99% (ii)M e2C uLi ether 94%
HO Me Me O O Me trace HC l distil OH O
7.2
二羟基的保护基团
C H 2O H C HO H C H 2O H P hC HO HC l (20%) O OH H C H 3C O C H 3 (80%) HC l O C H3
,Et M e3S iC l 3N R O S iM e3
HF ,or n B u 4N F +
6. 形成二甲硅醚 ROSi（CH3）3
制备时，用三甲基氯硅烷与醇类在三级胺中作用。此保护基在酸 中不太稳定，也可以用氟离子F-脱去（Si-F的键结力甚强，大于Si-O的 键能）。
7.1
羟基的保护基团
7. 形成四氢吡喃 ROTHP
O O C H3
(1) H B r (2) (P hC H 2O ) 2P O 2N (C 2H 5) 4
OH OH
O O
O
7.2
P hC H 2O C H 2 O
二羟基的保护基团
HO C H2
H 2, P d
O O P (O (O ) C H 2P h) 2
HO C H2
LiO H H 2O
O O P (O (O ) C H 2P h) 2
ROH (t B u)M e2S iC l idazol ,im e n B u 4N +F R OSi
9.
形成乙酸酯类 ROCOCH3
ROH (C H 3C O ) 2O ,P yr K 2C O 3,aq M eO H O R O C C H3
7.1
羟基的保护基团
脱去乙酸酯保护基可使用皂化反应水解。乙酯可与 大多数的还原剂作用，在强碱中也不稳定，因此很少用 作有效的保护基团。但此反应的产率极高，操作也很简 单，常用来帮助决定醇类的结构。 10
第七章 保护基团
复杂的有机化合物可能含有多种官能团，在合成的 过程中，若能够利用高选择性的试剂，只对某个特定的 部位或官能团进行反应，当然是最佳的策略。 但是在实际的过程中往往是无法找到适当的试剂， 能够满足选择性的要求。 这个时候，可先将某些基团保
护起来，不使其作用，而只留特定要作用的官能团进行 反应；然后再将保护基团除去，以便进行下一个步骤， 这种保护－除保护 (protection-deprotection）的方法在有 机合成上应用极广， 其缺点是增加额外的步骤，会使产
NaO H,M e2S O 4 ROH M e3S iI ,C HC l 3
R O C H3
7.1
羟基的保护基团
脱去甲基保护基，回复到醇类，通常使用Lewis酸 ，如BBr3 及Me3SiI，也就是引用硬软酸碱原理（hardsoft acids and bases principle），使氧原子与硼或硅原子 结合（较硬的共轭酸），而以溴离子或碘离子（较软的 共轭碱）将甲基（较软的共轭酸）除去。
制备时，使用二氢吡喃与醇类在酸催化下进行加成作用。欲回 收恢复到醇类时，则在酸性水溶液中进行水解，即可脱去保护基团。 有机合成中常引用这种保护基团，其缺点是增加一个不对称碳（缩酮 上的碳原子），使得NMR谱的解析较复杂。
O
ROH
,TsO H,P yr R O HO Ac,H 2O
O
C H C C H 2O H
H+ (90%)
O
O
O C H 2C C H C 2H 5M gB r T HF (i) C O 2 O C H 2C C M gB r
HO C H 2C C C O 2H (64%)
(ii) H +,H 2O
O
7.1
羟基的保护基团
8. 形成叔丁基二甲硅醚 ROSiMe2（t-Bu）
制备时，用叔丁基二甲基氯硅烷与醇类在三级胺中作用，此保 护基比三甲基硅基稳定，常运用在有机合成反应中，一般是F-离子 脱去。
P h 3C O C H
H O
2
O
Байду номын сангаас
2
O
T h
C H C H
3C O
3
C O
2H 2
2
(P h C H (9 0 % )
2
O ) 2 P (O ) O C H H O C H
2 3
C O
2
H
H O C O
O
T h
O
T h
C H
3
C O
2
(P h C H (P h C H
2
2
O ) 2 P (O ) O H 2 P d H O C H
O P (O (O ) C H 2P h) 2 O O O O O
O
HO
OH
O N HO O O HO H
O Me O
O
N ,D M F HO O O O
Me
B nO
O N O O O
Me O TF A H 2O HO
O B nO O OH N
Me O
O
HC (O Et) 3 H 2S O 4
7.3
C at
2 N HC l eO H, ,M
RO
3. 形成苄醚 ROCH2Ph：
制备时，使醇在强碱下与苄溴 (benzyl bromide)反应，通常以加氢 反应或锂金属还原，使苄基脱除，并回复到醇类。
ROH
NaH,P hC H 2B r Li,NH 3
R O C H 2P h
7.1
羟基的保护基团
4. 形成三苯基甲醚 (ROCPh3)
R O M e3S i C H3 C H 3I
+ R O S iM e3
H 2O
ROH
+ M e3S iO H
I
7.1
羟基的保护基团
2. 形成叔丁基醚类 ROC（CH3）3
醇与异丁烯在Lewis 酸催化下制备。叔丁基为一巨大的取代基（ bulky group），脱去时需用酸处理：
ROH
+
B F 3 Et2O
N HC O C H3
P hC H O
O C H3
N HC O C H3 C H 2O H O O C H3 OH H ,O H
d il uent acid C H 2O H O O C H3 OH H ,O H (C H 3C O ) 2O (20%)
N H2
N HC O C H3
(100%) N aB H 4 C H 2O H N HC O C H3 C H 3O OH OH C H 2O H
O
T h
C H
3C O
2
H O
7.1
羟基的保护基团
5. 形成甲氧基甲醚 ROCH2OCH3
制备时，使用甲氧基氯甲烷与醇类作用，并以三级胺吸收生成 的HCl。甲氧基甲醚在碱性条件下和一般质子酸中有相当的稳定性， 但此保护基团可用强酸或Lewis酸在激烈条件下脱去。
ROH C l H 2O C H 3,i P r2NEt C TiC L4 or C F 3C O 2H R O C H 2O C H 3 R O H
7.3
X =O H ， Y =O H X =S H ， Y =S H X =O H ， Y =S H X =O H ， Y =C N X =N H 2 ， Y =C N X ，Y =O -(C H 2 ) 2-O X ， Y =O -(C H 2 ) 2-N X ， Y =N -(C H 2) 2 -N X ， Y =S -(C H 2 ) 2-N X ，Y =S -(C H 2 ) 2-S X ，Y =S -(C H 2 ) 3-S
一级醇慢得多，所以能够选择性的保护。
7.1
羟基的保护基团
H O C H
2
O
T h
H O
P h 3C O C H (C H 3 C O ) 2 O P y rid in e (9 8 % ) T h
2
O
P h 3C C l P y rid in e (8 0 % ) T h (P h C H 2 O ) 2 P (O ) C l P y rid in e P h 3C O C H
7.2
a OH OH OH
二羟基的保护基团
O O b H O n C 6H 13 OH O T HP d O T HP c n C 6H 13 OH OH
(a)H +,
O
Me
(b) P C C ,NaO A c
(c)i.n C 6H 13M gB r ii.H 3+O
(d)M eO H,H +
Me O Me Me
7.2
C H 2O H O OH HO
二羟基的保护基团
H ,O H C H 3O H H+ (7 2%) C H 2O H O OH HO H ,O C H 3 NHC O C H3 P hC H O (83%) O C H2 O C H2 O H ,O C H 3 C H3 I A g2O (100%) P hC H O OH O H ,O C H 3 N HC O C H3
2
O ) 2 P (O ) C l O
(P h C H
2
O ) 2 P (O ) O C H
2
O
T h
T h
C H
3
C O
2
(H O ) 2 P (O ) O C H
2
O
H 2 P d T h B a (O H ) 2
(H O ) 2 P (O ) O B a 2+
2
-
O
2
P (O ) O C H
2
Ph H O
O C H3 C H 2O H (1) C H 3(C H 2) 14C O C l (1) C H 3(C H 2) 14C O 2H (40%) (2) H 2/P d (43%) dry HC l (2) H 2O C H 2O H C H 2O H C HO C O (C H 2) 14C H 3 C HO H C H 2O H C H 2O C (C H 2) 14C H 3 O
羰基的保护
R C O R' R R' X C Y
保护羰基的方法可分为二种：
一是形成缩酮或其对等物
醛基是最容易形成缩醛或对等物的羰基，而苯环上的 酮基则是反应性最低的羰基。 一般说来，反应性是： 醛基 > 链状羰基（环已酮）> 环戊酮 > α，β不饱和酮 > 苯基酮。 缩 酮 的 保 护 基 不 与 碱 ， 氧 化 剂 或 亲 核 剂 （ 如 H-， RMgBr）作用，而通常以酸水解回复到羰基。
在一些例子中，最后一条可以放宽，允许保护基 被直接转变为另一种官能团。
7.1
羟基的保护基团
保护醇类 ROH 的方法一般是制成醚类 (ROR′) 或酯 类(ROCOR′)，前者对氧化剂或还原剂都有相当的稳定性。 1. 形成甲醚类 ROCH3
可以用碱脱去醇ROH质子，再与合成子 ＋ CH3 作用，如使用试剂 NaH / Me2SO4。也可先作成银盐 RO-Ag+ 并与碘甲烷反应，如使用 Ag2O / MeI；但对三级醇不宜使用这一方法。醇类也可与重氮甲烷 CH2N2，在Lewis酸（如BF3·Et2O）催化下形成甲醚.
7.2
2. 碳酸酯
二羟基的保护基团
在吡啶存在下，光气与顺式 1,2－二醇反应，给出在中性和温和 酸性条件下稳定的碳酸酯，当在这种条件下进行氧化，还原时，能 保护1,2－二醇。 用碱性试剂处理，则二醇从碳酸酯再生。
P hC H 2O C H 2 P hC H 2O C H 2 O O C H3
COCl 2 P yrid ine
制备时，以三苯基氯甲烷在吡啶中与醇类作用，而以 4-二 甲胺基吡啶（4-dimethyl aminopyridine, DMAP）为催化剂。
R OH
Ph3CCl yr,DMAP ,P ZnB r2, or H 2/P d
R O C P h3
三苯甲基（trityl group）是一巨大基团，脱去时用加氢 反应，或锂金属处理。因为有位阻的醇进行三苯甲基化被
形成苯甲酸酯类 ROCOPh
制备时，用苯甲酰氯与醇类的吡啶中作用。苯甲酸酯 较乙酯稳定，脱去苯甲酸酯需要较激烈的皂代条件。
ROH P hC O C l yr ,P K O H,aq M eO H O ROC Ph
7.2
二羟基的保护基团
在多羟基化合物中，同时保护两个羟基往往很方便。 保护基即可以是缩醛，缩酮，也可以是碳酸酯。 1. 缩醛或缩酮 在这种反应中，一般使用的羰基化合物是丙酮或苯甲 醛，丙酮在酸催化下与顺式1,2－二醇反应， 苯甲醛往往在氯化锌存在下与1,3－二醇反应。 缩醛和缩酮在中性和碱性条件下稳定，因此，假如反 应可以碱性条件下进行，则它们在烷基化，酰基化，氧 化和还原时用于保护二醇。 二醇可用稀酸处理再生。苄叉基可用氢解方法除去。
C H 2O H NHC O C H3 C H 3O C H 2O H H +,H 2O (100%) C H 2O H N H2 C H 3O C H 2O H
N aB H 4 (7 5%)
C H 2O H NHC O C H3 C H 3O C HO
H 5IO 6
BCl 3 (100%)
C H 2O H N H2 HO C H 2O H
率降低。为了弥补这种缺点，在引入或除去保护基团 时，应以高选择性及高产率的方法优先。
第七章 保护基团
总的说来，保护基应满足下列三点要求： 1. 它容易引入所要保护的分子（温和条件）; 2. 它与被保护基形成的结构能够经受住所要发生 的反应的条件; 3. 它可以在不损及分子其余部分的条件下除去（ 温和条件）;