充液胶囊的研究进展

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01210.
O s m oti ca lly con trolled ora l drug deli very syste m s:an upda te rev i ew
WANG W en 2p ing 1,2
,X I E Xiu 2qi ong 1
,Y ANG Da 2jian 2
,CHE N Shi 2lin
2,3
(1.College of Phar m aceutics,Chengdu U niversity of Traditional Chinese M edicine,Chengdu 610075,China;
2.M anicipal Key L aboratory of Chinese M edicine and M olecular Phar m acology of Shenzhen &Hong Kong Polytechnic
U niversity Institute of M odern Chinese M edicine,Shenzhen 518057,China;
3.Institute of M edicinal Plants,CAM S &PUM C,B eijing 100094,China )
[Abstract]　O s motically contr olled oral drug delivery syste ms (OC ODDSs )utilize os motic pressure f or contr olled delivery of active a 2gents .The release of drugs fr o m os motic syste ms is g overned by vari ous f or mulati ons and pr ocessing fact ors such as s olubility and p ressure of the core co mponents,pr operties of the se mi 2per meable me mbrane .I n the present revie w,the references on OC ODDSs have syste matically been su mmarized in the f oll o wing as pects :p rescri pti on design,industrial pr ocessing and equi pments,methods f or quality evaluati on,and gen 2eral situati on of applicati on .Pr os pect of applying the os motic 2pu mp technol ogy int o Chinese patent drugs is als o discussed .
[Key words]　os motic 2pu mp technol ogy;contr olled 2release drug delivery;zer o 2order release pattern
[责任编辑　鲍　雷]
[收稿日期]　2007206205
[通讯作者]　3杨明,Tel:(028)61800456,E 2mail:jiahua ma@1631com
充液胶囊的研究进展
马家骅,杨　明3
,曾　敏,陈雪梅,兰　洁
(成都中医药大学温江校区药学院,四川成都611130)
[摘要]　近年来新剂型不断涌现,充液胶囊就是其中之一,其采用明胶或羟丙基甲基纤维素(HP MC )外壳,以
全新概念的固体剂型液体释放而备受关注。

作者主要介绍了充液胶囊的应用、制备、质量评价及其前景展望,重点介绍了充液胶囊的应用与制备,指出充液胶囊适于各种液体或半固体状天然植物提取物,并可达到不同的释药目的。

其制备可采用液体灌装硬胶囊技术,影响因素主要有灌装材料的性质和设备情况。

制剂常通过囊壳的水分、
溶出度等指标进行评价。

同时,指出这一新型胶囊将存在大量的市场机会,为企业带来丰厚的商业利润。

[关键词]　充液胶囊;应用;制备;质量评价;展望
[中图分类号]R283　[文献标识码]A　[文章编号]100125302(2008)0520602204
近年来,随着制药工业的发展,制药技术有了很大进步,像美国辉瑞公司胶囊部近年开发的充液胶囊就是一种新型胶囊制剂。

该胶囊的结构为传统的两节式,采用明胶或羟丙基甲基纤维素(HP MC)外壳,其以全新概念的固体剂型液体释放,被称为“液体和半固体制剂的理想容器”[1],各种液体或半固体状天然植物提取物,均可因采用该技术而获益,为欧美制药和保健品企业迅速接受,国内也已开始将这一胶囊新品引入市场。

1　充液胶囊的应用
1.1　难溶性药物　对于水溶性不好的药物,不仅制剂困难,而且往往起效慢、口服生物利用度低。

以前解决此类问题的常用方法是将这些药物制成软胶囊或进行微粉化等。

现在,用适宜溶媒或载体将这些药物制成溶液、混悬液、微乳或熔融的内容物,有利于药物的吸收,从而进一步提高生物利用度,如地高辛制成油溶液、硝苯地平制成聚乙二醇(PEG) 6000熔融物,然后用专用设备灌入充液胶囊就可解决此类问题。

Erlich[2]等人将达那唑50mg用聚乙二醇400或山梨酸甲酯溶解,制成充液胶囊,与100mg或200mg剂量的普通胶囊相比,均有较高的口服生物利用度,且两者较100mg 剂量的普通胶囊分别增大了317倍和1518倍。

1.2　低熔点药物　低熔点或室温下呈液态的药物制成固体粉末存在困难,常需加入大量辅料才能成型,且工艺复杂,若采用充液胶囊就可简化制备工艺。

如治疗骨关节炎的药物Piascledine制成片剂需要5步,而采用热熔填充胶囊技术仅需简单的混合和填充2步操作。

1.3　低剂量或强效药物　如何使低剂量或强效药物含量均匀,并避免交叉污染是该类药物面临的两大挑战。

采用液体灌装技术可使装量差异控制在1%以内,如含维生素D及其衍生物、地芬诺酯、辅酶Q
10
等小剂量药物的充液胶囊具有较高的含量均匀度。

将激素、细胞毒性类药物制成液体,得到充液胶囊,可减少制剂过程中的粉尘污染、降低对粉尘员工的危害,使生产过程更加安全,如Bowtle[3]等人以非那西汀为模型药物,发现制备充液胶囊的过程没有粉尘产生。

同时由于是药物溶液或药物均一地分散在某种溶媒中,故含量均一性好。

例如W alker[4]将剂量为25μg的氨苯喋啶制成充液胶囊后,含量均一性大为改善。

1.4　湿热敏感性药物　对湿或氧敏感的药物,采用半固体骨架胶囊技术将其分散于合适的赋型剂中,制备得到充液胶囊,能减少药物与水分和空气的接触,降低湿热敏感性和氧通透性,从而增加药物的稳定性。

例如抗生素万古霉素具有强吸温性,常需制成冻干粉末才能保证其稳定性。

Bowtle[5]等人成功地将该药以PEG6000为基质制成充液胶囊,研究发现该制剂在粪便、血浆、尿中的药物浓度与液体剂型相似且稳定性好,Eli L illy公司已有上市产品。

1.5　缓释药物　选用适宜的辅料可对充液胶囊的释药速度进行控制,达到缓释或持续释放的目的。

例如Baykara[6]将具有不同熔点和HLB值范围的单硬脂酸甘油酯按不同比例进行混合,获得了不同的药物释放速度。

同时,还可通过不同包衣所起的不同作用,如释放阻碍作用、协助扩散作用等来控制胶囊在不同环境中所需要的释放速度。

日本一家制药公司开发了一种以豆油与单硬脂酸甘油酯为载体的卡托普利油性半固体缓释充液胶囊,商品名Cap t oril[7],其与普通卡托普利片相比,每日服用2次即可达到每日服用3次的普通片剂的抗高血压效果(日服剂量相同)。

1.6　定位释放药物　充液胶囊外壁包以pH敏感涂层,可实现药物在胃肠道的定位释放,其中包衣材料的浓度对定位释放有很大影响。

如Burns S J[8]等人将普奈洛尔制成可以避免首过效应的肠溶衣充液胶囊,通过不同浓度的(3～12 mg・c m-2)包衣材料(甲基丙稀酸共聚物)的胶囊在pH110下的溶出度进行考察,发现低浓度包衣液制备的胶囊在酸性条件下有大量的普奈洛尔(>10%)释放,后增大包衣液的浓度,达到在肠道定位释放的效果。

1.7　易氧化或有特殊气味的药物　充液胶囊与传统的胶囊相比,透明度极高,有良好的密封性能及坚韧性,且胶囊外壳随含水量变化而改变小。

同时由于囊壳不含增塑剂,故较软胶囊的通透性低。

曾有人对装有蒜油的充液胶囊和软胶囊作气味评价,结果充液胶囊对气味的掩闭性好于软胶囊,并还可减小药物对氧的敏感性。

1.8　中药　对中药复方中不相容的药物,可以先灌装包含一种药物的液体,待固化后再灌装另一种药物的液体、半固体骨架、粉末、颗粒或小丸等制成充液胶囊。

2　充液胶囊的制备
采用液体灌装硬胶囊技术可制备充液胶囊。

制备时,先将液体导入直立的囊体中,一般情况下液体灌装胶囊体积的70%～95%,再加盖合适的囊帽,然后将封闭好的胶囊保持直立静置一段时间,以防液体在胶囊内溅洒,待内容物或残存气体稳定再封口[9]。

2.1　囊壳材料[10]　目前的囊壳材料有牛胶、鱼胶、人胶、HP MC等,其中HP MC(2906,2910或2208)是当前最主要的囊壳材料,与明胶胶囊相比制备时易被被灌封,但对封口技术仍有一定的要求。

2.2　灌装材料　油状液、溶液、混悬液或糊状物等是常见的软胶囊填充物,也可以灌装于硬胶囊。

值得注意的是液体灌装材料与囊壳之间的接触面积比粉末或颗粒剂大得多,因此
在处方筛选时应充分考虑灌装材料与囊壳的相容性,如Cole[11]发现百分之百的乙醇、丙三醇、丙二醇、卡必醇、失水山梨醇单油酸酯、PEG(<4000)等与囊壳不相容,但低浓度的上述辅料混合物与囊壳相容性好。

此外,许多亲脂性液体(花生油、蓖麻油、棉籽油、橄榄油、芝麻油、大豆油、葵花油等)和亲脂性的半固体如十六十八醇、十六醇、单硬脂酸甘油酯33/01(39/01,43/01)甘油二十二烷酸酯(Comp rit ol888 AT O)、硬脂酸棕榈酸甘油酯(Precir ol AT O5)、氢化椰油甘油混合酯100(142,378,649)硬脂酸等都可以应用于充液胶囊。

特殊情况下,可在药液中添加表面活性剂、乳化剂、增溶剂、吸收促进剂等,如:单硬脂酸甘油酯44/14(50/13)克列莫佛RH40、甘油酯191(308,380,742,780K,928,988)La2 brafilM1944CS(M2125CS,主含杏仁油油酸聚乙二醇甘油酯)、丙二醇单月桂酸酯90、PEGMW>4000、聚甘油脂肪酸酯CC497、泊洛沙姆124and188、磺琥辛酯钠701(767)聚氧化乙烯2252甘油酰三油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。

实际生产中,在选用灌装材料时,需考虑甘油的总含量,因为甘油大量存在可能造成不相溶,一般情况下,甘油的总含量不得高于5%。

2.3　灌装设备　许多先进的胶囊填充设备都可以通过相应的改进来顺应冷液体或热液体的灌装,国外已经报道了很多工业化的灌装设备,如Robert Bosch G mbH公司的GKF400L, GKF800L,GKF1500L(双泵);I M A Zanasi D ivisi on公司的Z12, Z48,Z85型号。

在灌装液体的时候一定要注意保持囊体直立。

2.4　封口　用触变凝胶或热熔物灌装时无需封口,该类材料可自发形成黏度较大的凝胶或冷却固化,也称为半固体骨架或胶囊栓,但是在包衣(如肠衣)时需要封口。

早在1981年就有人为液体灌装胶囊的有效封口而开始申请专利。

如今,针对封口技术和设备,用明胶液、含水乙醇来封口(液封法)和利用微型喷雾来封口(LE MS T M)的方法研究得最多。

其中,液封法操作难于掌握,而LE MS T M则较容易掌握,且封口效果好,两者的比较如表1[11]。

表1　LE MS T M与液封法比较
项目LE MS T M封口液封胶囊
安装和启动简单,快捷难,费时
机器操作方便不方便
资金消耗低高
型号改换时间～1h～8h
胶囊矫正不需要需要
清洁时间2～3h12h
封口面积大小
明胶处理要不要
机器最大输出量(粒)3万/h8万/h
溶媒消耗是否
2.5　影响因素　①灌装温度:含药液体和触变凝胶可常温灌装。

热熔性材料在灌装过程中须常时间维持在其熔点高于5～10℃的温度,以胶囊的耐受温度为限,一般控制在70
℃以下[12]。

②黏度:理论上,任何一种与囊壳具有相容性的辅料都可以应用,但是在实际的生产中,填充材料的黏度至关重要,对灌装效果有较大的影响。

黏度过大会产生拖尾,过小则易溅液而污染囊体和囊帽的交接处,影响灌装,一般说来011～1Pa・s较为合适。

混悬药液也应该具备适宜的黏度以保证制品的含量均匀度符合要求。

为此,可适当调整温度使灌装材料具备适宜的黏度。

③表面张力:囊壳于囊帽的套合处易出现漏液。

而灌装材料表面张力越高,越不容易漏液。

一般以大于30mN・m-1为好[13]。

④冷却速率:为防止漏液,热熔性材料灌入胶囊后应快速冷却固化,因为在冷却过程中可能会出现过冷状态而导致析晶或晶型改变,从而影响药物的溶出。

⑤混悬液中混悬药物颗粒的粒径大小:一般说来,混悬颗粒粒径应小于50μm。

⑥其他:在灌装过程中,灌注喷管清洁程度也很重要,否则污染囊体和囊帽的连接处。

3　充液胶囊的质量评价
3.1　囊壳的水分变化　一般的硬胶囊都含有14%～16%水分,这些水分也充当增塑剂的角色。

一种吸水性材料装入胶囊后,容易从囊壳中吸取水分导致囊壳变脆。

Cade[14]等通过测定在215%～65%相对湿度条件下存放的胶囊的重量差异来检查囊壳是否变脆。

通常认为,重量差异在±2%为可接受的验收标准,并且在30%和50%相对湿度下存放4周应不得检出胶囊显著变脆。

3.2　溶出稳定性　对于填装粉末的胶囊,辅料和囊壳的相互作用可导致胶囊溶解行为发生改变。

如今,由于囊壳表膜结构导致的溶出速度迟缓,允许加酶的使用来作溶出度实验,该法已被广泛接受,但还没有建立起体内外行为的相关性。

3.3　其他　有些制备充液胶囊所应用的辅料,在贮存过程中可能产生少量与明胶相互作用的醛。

特别是用热熔填充物时,熔融的温度和时间可能导致醛的产生,所以对温度和时间必须加以考察,可通过将用试验材料填充的胶囊存放在40℃,75%相对湿度下的密封高密度聚乙烯瓶中6个月以上,来考察其变化。

4　展望
速效与方便的剂型是维持并推动影响OTC及保健品剂型创新的重要坐标,充液胶囊为药品开发提供了一条简单有效的途径,但灌封过程中对技术要求较高,不容易控制,且成本较高,同时将某些药物制成充液胶囊有剧烈的副作用,如将硝本地平片剂改成充液胶囊虽大大提高生物利用度,但会产生头昏、呕吐的现象。

尽管如此,充液胶囊的制备技术也在不断的发展之中,例如有可实现固体和液体同时填充的多室充液胶囊;可咀嚼的含适宜半固体内容物的充液胶囊;具有速释和控释放两部分的漂浮制剂类充液胶囊,如采用HA2 LO T M[15]释药系统的普奈洛尔充液胶囊。

从以后的发展趋势来看,由于充液胶囊具有易吸收、服用方便、制备过程中不
产生粉尘,具有区别于其他品牌药和通用名药物的显著特点,故这一新型胶囊将存在大量的市场机会,为企业带来丰厚的商业利润。

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MA J ia2hua,Y ANG M ing,ZE NGM in,CHE N Xue2mei,LAN J ie
(Chengdu U niversity of traditional Chines m edicine,Chengdu611130,China)
[Abstract]　Novel dosage for m s e merges more and more in recent years.One of the m is liquid2filled hard gelatin cap sules, which adop t gelatin or the hydr oxyp r opyl methyl cellul ose(HP MC)as cap sule shell.The liquid2filled hard gelatin cap sule is increas2 ingly getting attenti on because of its ne w2concep t dosage f or m design,which deliver liquid drugs by s olid for m.The paper mainly intr o2 duces app licati on,phar maceutical manufacturing,quality assess ment,p r os pect of liquid2filled hard gelatin cap sules,and focuses on the app licati on and phar maceutical manufacturing(p reparati on)of liquid2filled cap sule.It is suggested that the cap sule is suitable f or vari ous liquid or sem i2s olid natural p lant extract and achieve different release p r ofiles.The p reparati on adop ted liquid2filled hard cap2 sules technol ogy.The influence fact ors concluded p r operty of shell and device of filling.The quality was often evaluated by moisture content of cap sule shell,diss oluti on rate etc.A t the sa me ti m e,it was pointed out that the ne w dosage for m has remarkable marketing p r os pect and bring p r ofits for enter p rises..
[Key words]　liquid2filled hard gelatin cap sules;app liance;phar maceutical manufacturing;quality evaluati on;p r os pect
[责任编辑　鲍　雷]。