碳-碳键形成反应

烯醇机理
• 在酸催化条件下，反应机理的起始步骤是羰基在酸-催化下异构化 异构化为 异构化 烯醇。酸还通过质子化活化另一分子羰基，使其具有高度亲电性。烯 醇在α-碳原子上具亲核性，能进攻质子化的羰基化合物，而后去质子 化形成羟醛。通常最后还会继续脱水得到不饱和羰基化合物。以下展 示了典型的酸-催化下的醛自身缩合反应： • 酸催化的羟醛反应机理
与酮的反应
• 制叔醇 格氏试剂与酮反应
R R' C R'' OH
R' 1. 无无无无 RMgX + R'' C O 2. H O+ 3
• 例: 制备2-甲基-2-丁醇和1-甲基环己醇。
CH3CH2MgCl
CH3 CH3
OH
+
C O
1. 无无无无 2. H3O+
CH3MgI
+
1. 无无无无 O 2. H3O+
1．Diels-Alder反应 Diels-Alder反应 在光和热的作用下， 在光和热的作用下，共轭双烯可以与具有双键的化合物进 1,4－加成反应，生成环状化合物。 行1,4－加成反应，生成环状化合物。这一个反应不是亲电加 成反应，而是一个协同反应过程。 成反应，而是一个协同反应过程。
+
+wenku.baidu.com
反应生成具有六元环的 加成产物。 反应π加成产物。 ①反应 体系打开---------------两个 体系打开--------两个 新的σ键和一个新的π 新的σ键和一个新的 键的形成 ②六个电 子参加[4+2] [4+2]环的形成 子参加[4+2]环的形成 亲二烯体 加成物
• 一个典型的现代羟醛加成反应如下图所示，即酮的烯醇负离子 烯醇负离子对醛 烯醇负离子 的亲核加成。一旦反应发生，羟醛产物有时可以失一分子水形成 α,β-不饱和羰基化合物，这就称作：羟醛缩合反应 羟醛缩合反应。在羟醛反应中 羟醛缩合反应 可以使用各种亲核试剂，包括烯醇、烯醇负离子、酮的烯醇醚、醛 和其他羰基化合物。与之反应的亲电试剂通常是醛或酮（这里有许 多变化如曼尼希反应）。若亲核试剂和亲电试剂不同，反应称作： 交叉羟醛反应；若亲核试剂和亲电试剂相同则称作：羟醛二聚化反 羟醛二聚化反 交叉羟醛反应 羟醛 应。
羟醛缩合反应
• （1）醛的羟醛缩合反应
• 在稀碱的作用下，两分子含α−H的醛可相互结合，生成β− 羟基醛， β−羟基醛在微热或碱浓度稍大时都会失水形成α, β−不饱和醛。如：乙醛间的反应。
OH 10%NaOH 2 CH3CHO CH3CH
H2O
CH2CHO
CH3CH CHCHO 巴豆醛
• 生成的不饱和醛含有共轭π键，比较稳定， 羟基醛易失水成不饱和醛，有时羟醛甚至 不能分离出来。在此反应过程中生成了羟 醛，又从分子中脱去了一个小分子H2O， 故此反应称为羟醛缩合反应。
Aldol反应的机理
• 羟醛反应可基于两种不同的机理进行： • 羰基化合物如醛或酮可转化为烯醇或烯醇醚。它 们在α-碳原子 碳原子（Alpha and beta carbon）上都 碳原子 具有亲核性，可以进攻一些活泼的质子化羰基化 合物，如质子化的醛，称为“烯醇机理 烯醇机理”。 烯醇机理 • 羰基化合物或碳原子上含活泼氢的有机物，可于 羰基α位去质子化形成烯醇负离子，而该离子形态 比烯醇和烯醇醚更具亲核性，可直接进攻亲电试 剂。常见的亲电试剂为醛类化合物，而酮的活性 相对较低，这类反应机理称为“烯醇负离子机 烯醇负离子机 理”。
1-2 格氏反应
格氏试剂 • 由于镁原子直接和碳链相连，极化作用的结果是使邻近镁 原子的那个碳原子呈负电性，使得这根C-Mg键极具反应 活性。为了保证格氏试剂不发生其他反应，反应一般在醚 类溶剂里进行，常用的有乙醚或四氢呋喃。格氏试剂实现 了由碳正向碳负的转化，具有重要的意义。 • 格式试剂在有机合成中能起三种不同的功能。 一个是亲 核试剂，这是最常见的功能；第二是作为碱使用，普通烷 基卤化镁能产生相当于pka30左右的碱性，常常作为一种 易得的强碱使用，常作为烯胺拔氢用碱； 第三个功能是 作为还原剂，这个功能的存在会造成副反应增多，产率下 降（指在羰基加成反应里）。 • 格氏反应：格氏试剂与醛或酮的反应 反应结果是：甲醛得伯醇，其它醛得仲醇，酮得叔醇。
与醛的亲核加成反应
• 格氏试剂中的烷基碳带有负电荷，具有很强的亲 核性，可与所有的醛酮发生亲核加成反应，水解 后得到醇，除甲醇外，任意结构的醇均可用此法 制备。
• 制伯醇 个碳。
RMgX + HCHO
格氏试剂与甲醛反应，可增加一
无无无无
RCH2OMgX
H3O
+
RCH2OH
制仲醇
格氏试剂与醛（除甲醛外）反应，得仲醇。 格氏试剂与醛（除甲醛外）反应，得仲醇。 OH 1. 无无无无 RMgX + R'CHO R CH R' 2. H3O+
• 与卤代烃作用 格氏试剂与卤代烷作用可发生偶合作用生成烃： H2C=CH–CH2Cl + H2C=CH–CH2MgCl → H2C=CH–CH2– CH2–CH=CH2 + MgCl2 这是合成末端烯烃的一种方法。 • 与金属卤化物反应 格氏试剂的烃基可取代部分金属卤化物的卤原子，生成其 它有机金属化合物： CdCl2 + 2RMgX → R2Cd + 2MgClX AlCl3 + 3RMgX → R3Al + 3MgClX 有机镉化物可用于合成酮，烷基铝是烯烃加氢聚合的催化 剂之一。
CH3
O C H+
O
CH2CHO
CH3
• ③ 生成羟醛 烷氧基负离 子的碱性比－OH强，可从水 中夺取质子生成羟醛。 • ④ 脱水形成不饱和醛 羟基醛中 的α−H受相邻羰基和羟基的影响而 变得活泼，在受热或增大碱的浓度 时，极易脱水形成α, β−不饱和醛
CH3 CH CHCHO
α, β−不饱和醛
烷 氧 C H 基 CH2CHO 负 离 子
• 碱催化的脱无反应，此反应通常被错写为简单一步 • 虽然某些情况下反应仅需要催化量的碱，但大多数的反应 历程都需要等当量（英语：Stoichiometry）的强碱，如 二异丙基氨基锂（LDA）或六甲基二硅氮基钠（NaHMDS）。 在这种情况下，烯醇负离子的形成是不可逆的，直到酸化 后处理中羟醛产物的金属醇盐被质子化，羟醛产物才得以 形成
• 醛的羟醛缩合反应机理
• 此反应是通过碳负离子中间体完成的，共分四步： • ① 生成碳负离子 醛的α−H的酸性比炔氢的酸 性强，具有弱酸性可与－OH作用，生成碳负离子。
CH3CHO
+
OH
-
CH2CHO 碳负离子 H OH
• ② 亲核加成 在第一步中生成的碳负离 子作为亲核试剂进攻另外一分子醛的羰基 碳，进行亲核加成反应，生成烷氧基负离 子。
• 通常是将含α−H的醛慢慢滴加到不含α−H的醛与 碱的混合物中，这样可使混合物中含α−H的醛的 浓度较低，发生自身羟醛缩合的几率很小，只有 采用这样的步骤，交叉羟醛缩合反应才可用于实 际合成中。不含α−H的醛最常用的是甲醛和苯甲 醛。
HCHO
+
CH3CH2CHO
稀Na 2 CO 3
40 ℃
CH3
• 酸催化脱水
烯醇负离子机理
• 若催化剂是温和的碱，如氢氧根离子或醇负离子，则羟醛 反应可通过形成共振-稳定的烯醇负离子而亲核进攻另一 分子羰基化合物。其产物为羟醛产物的醇盐，而后自身脱 水得到不饱和羰基化合物。反应式展示了碱-催化下的醛 自身进行羟醛反应的机理： • 碱催化的羟醛反应 碱催化的羟醛反应，图例使用−OCH3做碱
碳-碳键形成反应
陈建慧 王婕 汪俊逸 赵慧慧
• 一、碳亲核试剂对羰基的加成反应 1-1 aldol反应 1-2 Grignard反应 • 二、烯醇的烷基化反应 • 三、Diels-Alder反应与其他环加成反 应 • 四、共轭加成反应
1-1
Aldol反应
• 醇醛反应(Aldol reaction)，也有称为羟 醛反应，该反应的名称来源于反应产物醇 醛，即羟基醛。反应连接了两个羰基化合 羟基酮：Hydroxy 物，来合成新的β-羟基酮 Hydroxy 羟基酮 ketone）化合物。此类产物称作“羟醛” ketone （Aldol），取自醇羟基的“羟”（ol）字 和醛类化合物的“醛”（ald）字形成的名 称。 • 醇醛反应简单说就是两个醛或者酮分子之 间发生的反应。当反应在较低温度下进行 时得到羟基醛，反应属于加成反应；当在 较高温度下反应时得到脱无产物α,β-不 饱和醛，反应属于缩和反应。在有机合成 中，醇醛加成反应比较重要。
I2
- H2O
O
• （3） 交叉羟醛缩合反应 • 用同种醛进行的缩合反应称羟醛缩合反应， 如用两种不同的醛之间进行的羟醛缩合反 应称为交叉羟醛缩合反应。 • 如果这两种醛都含有α−H，就会生成四种产 物的混合物，无实际应用价值。 • 因此，交叉羟醛缩合反应一般采用的是一 种醛含α−H与另一种醛不含α−H进行反应， 由于不含α−H的醛不能形成碳负离子，也就 是不能作为亲核试剂进行羟醛缩合，产物 相对较为单一。但仍有可能发生另一醛的 自身的羟醛缩合，所以，仍需一个特定的 操作步骤以避免副产物的产生。
3-1 Diels-Alder反应 反应
该反应是奥托·狄尔斯与库尔特 阿尔德最早 该反应是奥托 狄尔斯与库尔特·阿尔德最早 狄尔斯与库尔特 发现的，所以该反应被命名为Diels-Alder反应。 反应。 发现的，所以该反应被命名为 反应 他们因此而获得1950年的诺贝尔化学奖 他们因此而获得 年的诺贝尔化学奖
H2O
OH CH2CHO
β−羟基醛
CH3 C H
， H2O
羟醛缩合反应
• （2） 酮的羟醛缩合反应 • 同醛类似，在碱的催化下，具有α−H的酮 可以发生羟酮缩合反应，但比醛困难些， 生成物的产率也低。 O OH O O OH -
+
80%
• β−羟基酮的脱水也比较 困难，必须在碘的催化 下加热，将生成的水蒸 出反应体系，反应才可 以完成。
与活泼氢的反应是制备烷烃的方法之一
• • • • • • RMgX + H2O → RH + Mg(OH)X RMgX + ROH → RH + ROMgX RMgX + RCOOH → RH + RCOOMgX RMgX + NH3 → RH + NH2MgX RMgX + RNH2 → RH + RNHMgX RMgX + RC≡CH → RH + RC≡CMgX
狄尔斯－ 狄尔斯－阿尔德反应用很少能量就可以合成六元 有机化学合成反应中非常重要的碳碳键 合成反应中非常重要的碳碳键形成的 环，是有机化学合成反应中非常重要的碳碳键形成的 手段之一，也是现代有机合成里常用的反应之一。反 手段之一，也是现代有机合成里常用的反应之一。 应有丰富的立体化学呈现，兼有立体选择性 立体化学呈现 立体选择性、 应有丰富的立体化学呈现，兼有立体选择性、立体专 一性和区域选择性等 一性和区域选择性等。
CH3CH2 C CH3 CH3 OH CH3
• 与具有极性的双键反应格氏试剂可与具有极性的双键发生 加成。如格氏试剂与羰基发生加成常用于接长碳链或合成 醇类化合物，是有机合成的重要反应。它是通过与羰基化 合物（醛、酮、酯）进行亲核加成反应实现的，这种反应 又称做格林尼亚反应。以丙酮的格林尼亚反应为例，机理 如下；
CH CHO CH2OH
CH CHO C CH3
CHO 稀NaOH + CH3CH2CHO
10℃
有机合成中的地位和意义
• 羟醛结构单元存在于许多分子（包括天然产物和合成分子） 中。例如，通过羟醛反应大规模合成的日用化学品季戊四 醇及心脏病药物阿托伐他汀。羟醛反应之所以应用广泛是 因为它将两个相对简单的分子结合成一个较复杂的分子， 通过形成两个新的手性中心（于羟醛产物的α-碳原子上， 在下述分子式当中标注）增加了分子复杂性。现代化学方 法学不仅可以做到羟醛反应的高收率，而且能够控制反应 产物的相对和绝对立体化学构型。这种选择性合成特定的 立体异构体非常重要，因为不同的立体化学异构体可能具 有完全不同的化学或生物特性。 • 如手性羟醛单元在聚酮化合物中较常见，聚酮是一种在生 物有机体中发现的分子。在大自然中，聚酮通过酶进行多 重克莱森缩合反应。这些反应产生的1,3-二羰基化合物可 衍生出各式各样有趣的结构，其中一些具有强效的生物活 性，如强效免疫抑制剂他克莫司（英语：Tacrolimus）、 抗癌药物盘皮海绵内酯（英语：Discodermolide）及抗真 菌药物两性霉素B。尽管这些化合物中许多曾经认为几乎 不可能被合成，但羟醛反应方法学使之变为可能，且在许 多合成中成为关键步骤。