抗代谢药物

用电子等排概念，以卤原子代替氢原子合成卤代尿嘧啶 衍生物
发现5－FU抗肿瘤作用最好
✓ F原子的原子半径和氢原子的原子半径相近，氟化物 的体积与原化合物几乎相等
✓ 加之C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解
✓ 分子水平代替正常代谢物
✓ 是胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂
作用机制：
胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂
O
NO O
OH 依 诺 他 滨
OH OH 氮杂胞苷
O H N C 1 5 H 3 1 N
O N H O O H
O
OH 环胞苷
O H
氟尿嘧啶
Fluorouracil 结构
化学名
✓5-氟－2，4（1H,3H)-嘧啶二酮
✓ 5－fluoro-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione
结构特征：
尿嘧啶衍生物：
O
HN
F
ON H
氟尿嘧啶 5－FU
O
HN
F
ON
O
N H
卡莫氟
O
HN
F
ON
O
O N
F
ON
O 替加氟
O
HN
F
O 双呋氟尿嘧啶
ON O
OH OH 去氧氟尿苷
胞嘧啶衍生物:
O H N C 21H 43 N
NH2
N
ON HO OH
HO
O
OH 阿糖胞苷
NH
N
ON HO
O
NH2 NN
ON HO OH
一般是嘌呤、嘧啶、叶酸或氨基酸的类似物，它们可作 用于DNA合成代谢过程中的一个或多个关键步骤
通过抑制关键的生物合成酶或掺入到DNA中导致其功 能丧失，来干扰和阻断核酸和蛋白质的生物合成
由于肿瘤细胞中核酸和蛋白质的合成非常旺盛，抗代谢 物可抑制肿瘤细胞的增殖，产生抗肿瘤活性
同时也不可避免地带来一定的毒副作用
➢ 将尿嘧啶4位的氧被氨基取代得到胞嘧啶衍生物， ➢ 同时以阿拉伯糖替代正常核苷中的核糖或去氧核糖
O HN ON
H
NH2 N
ON HO
O OH
OH
作用机制：
活化为三磷酸阿糖胞苷（Ara-CTP），主 要作用于细胞S增殖期发挥抗肿瘤作业
进而抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA，阻 止DNA的合成，抑制细胞的生长。
结构特点
OH N H 2N N
OH
N
N
N
H
H
N
叶 酸 F o lic A c id
COOH COOH
O H COOH
NH2
N
N
N
N
COOH
H
H 2N N N
CH3
性质
水解
结构基础:酰胺键
在强酸性溶液中不稳定，会水解
生成谷氨酸及蝶呤酸
失去活性
O H COOH
NH2
N
N
N
N
COOH
H
H 2N N N
CH3
NH2
N
N
N
H 2N
N
N
+
CH3
H COOH
H 2N
COOH
O OH
呈现一定的毒性
临床应用
抗代谢药物的抗瘤谱比较窄 相对于烷化剂
用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些实体瘤 也有效
作用点各异，交叉耐药性相对较少
抗代谢物的特点
➢ 抗代谢药的化学结构与代谢物很相似 ➢ 可与代谢必需的酶竞争性的结合，抑制酶的功能 ➢ 或作为伪代谢物掺入DNA或RNA 中，形成假的无
用途：
实体肿瘤的首选药 缺点：毒性较大 o 可引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副
作用
发展
结构改造的目的
降低毒性，提高疗效
在分子中的N1部位修饰。
O
HN
F
ON
O 替加氟
O
HN
F
ON
O
N H
卡莫氟
O
O N
F
ON
O 双呋氟尿嘧啶
O
HN
F
CHO3 O N
去氧氟尿苷 OH OH
胞嘧啶衍生物：
阿糖胞苷（Cytarbine） 结构
构类似物，通过在代谢过程中与正常代谢物相拮抗， 导致代谢过程的阻断或酶活性的抑制 ✓ 代谢拮抗原理已经成功应用于抗生素、抗肿瘤和抗 病毒药物的研究等领域 ✓ 在某些情况下抗代谢物专指抑制DNA生物合成的抗 肿瘤化疗药物
抗代谢物
伪产物
正常代谢底物
酶 正常产物
O HN H 2N N
磺胺 类药 物作 用部位
嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的 衍生物
作用机制：
巯嘌呤结构与黄嘌呤相似，在体内经酶促转变为 有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷（即硫代肌苷酸
6-硫代次黄嘌呤核苷酸抑制腺酰琥珀酸合成酶， 阻止次黄嘌呤核苷（肌苷酸）转变为腺苷酸 （AMP）
还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌 呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成。
HO
NH2 N ON
O OH
OH
化学名：
✓ 1-β-D－阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H）-嘧啶酮
盐酸盐
✓ 4-amino-1-β-D-arabinofuranosyl-2(1H)-
pyrimidinone hydrochloride
NH2 N ON HO O OH
OH
结构特征：
➢ 嘧啶衍生物
发展：
缺点：水溶性差 制成溶癌呤（磺巯嘌呤钠）
R S S R N a 2 S O 3R S S O 3 N a
S SO3Na
N
N
N
N H
溶癌呤的作用特点：
➢选择性
✓可被肿瘤细胞中巯巯嘌呤。
✓肿瘤组织pH较正常组织低，巯基化合物含量
比较高
S SO3Na
N
N
N
用F取代尿嘧啶中的氢原子(电子等排体）。
O H NH
O N H
O H NF
O N H
性质：
1、空气和水溶液中都非常稳定 2、加成反应
结构基础：烯键
（1）与NaHSO3反应 在亚硫酸钠水溶液中较不稳定 生成加成产物 若在强碱中，则开环
（2）与溴试液反应：（溴水褪色）
与NaHSO3反应：
O
O
HN ON
ON dR
F + Nu EnZ
P
FU D R P
TS
H H 2N N N
N
N
OO H
HN
HN
F
ON
Nu Enz
dR P
H
O
H 2N
N
N
HN
F
N N
O N Nu Enz
OH
N
dR P
O G lu
O G lu
X
O
HN
ON
dR P
FU D R P H
H 2N N N
N
N
OH H
Nu EnZ TS
HN
O G lu
OH
二、嘌呤拮抗物purine antimetabolites
巯嘌呤 Mercaptopurine
结构
SH
化学名
N
N . H2O
N
N H
✓ 6－嘌呤硫醇一水合物
✓ Purine-6-thiol monohydrate
结构特征：
嘌呤类抗肿瘤药物 腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA的重要组分，
次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要 中间体
O
HN
N
H 2N N
N H
OO
N
OPO OH
OH OH
N
H
二氢叶酸合成酶
H 2N
COOH O
HN
N
NH
OO S NHR
H 2N OO S NHR
NH
H 2N N
N H
L -谷 氨 酸 二 氢 叶 酸 合 成 酶
二氢叶酸
TMP作 用 部 位
二氢叶酸还原酶 （ DMFR)
四氢叶酸
O OH
抗代谢抗肿瘤药物
o 5－FU及其衍生物在体内首先转变成氟尿嘧啶脱 氧 核 苷 酸 （ FUDRP) ， 与 TS 结 合 ， 再 与 辅 酶 5,10－次甲基四氢叶酸作用
o 由于C-F键稳定，导致不能有效地合成胸腺嘧啶 脱氧核苷酸（TDRP），使TS失活。
o 从而抑制DNA的合成。导致肿瘤细胞死亡。
作用机制：
O
HN
N H
其他药物：
鸟嘌呤抗代谢物：
SH
N
N
H 2N
N
N H
巯鸟嘌呤
OH
HN
N
HO N N O
OH 喷 司 他 汀
三、叶酸拮抗物：
甲氨蝶呤Methotrexate
结构
O H C O O H
N H 2
N C O O H
N N NH
H 2 N N N C H 3
作用机制：
✓二氢叶酸还原酶不可逆抑制剂 ✓对胸腺嘧啶合成酶也有抑制作用
第二节 抗代谢药物
Antimetabolic Agents
本节要求
掌握氟尿嘧啶的结构、化学名、理化性质、体 内代谢及及用途。
熟悉抗代谢药物的设计原理、分类及作用机理 熟悉盐酸阿糖胞苷、巯嘌呤、甲氨喋呤的结构
及应用。 了解环胞苷、磺巯嘌呤钠的结构及用途。
抗代谢物的定义：
✓ 又称代谢拮抗剂（Metabolism antagonists） ✓ 它们是核酸和蛋白质等体内重要物质代谢底物的结
H
F + HSO3
HN
F H
O
N H
HSO3
O
HN
O
N H
HSO3
O SO3 O
O
N FH
NH2
O
O
O
N FH
NH2
O
O
OH
F
性质：
3、F化物的鉴别： 强氧化剂重铬酸钾的硫酸
溶液，微热，生成HF 使玻璃表面受到腐蚀。
药物设计思路
O H NH
O H NF
O N H
O N H
尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快
NH2
N
发展：
氨基用链烃基酸酰化
ON HO
O OH
OH
o 预防在肝内被胞嘧啶脱氨酶作用脱氨，生成无活性 的尿嘧啶阿糖胞苷
o 如依诺他宾、棕榈酰阿糖胞苷。
HN R N ON HO O OH
OH
其他药物：
NH N ON HO O OH 环胞苷
NH2 NN ON HO O OH
OH 氮杂胞苷
NH2 N ON HO O OH
了解核苷酸和蛋白质的生物合成途径是 利用代谢拮抗原理进行药物设计的基础
抗代谢药物
在肿瘤的化学治疗上占较大的比重 40%左右
未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径 由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别，抗
代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞 对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也
功能的生物大分子，阻断核酸的生物合成，导致肿 瘤细胞丧失功能———死亡 ➢ 大多数抗代谢物是将代谢物的结构作细微的改变而 得
抗代谢物的设计指导原理：
➢ 代谢拮抗理论 ➢ 生物电子等排体理论
利用生物电子等排原理
✓以F或CH3代替H ✓S或CH2代替O ✓NH2或SH代替OH等
氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、巯嘌呤的设计
O
HN
H
ON H
OH
N
N
N
N H
SH
N
N
N
N H
O HN ON
H
F
OH N H 2N N
N
N 叶酸
NH2
N
N
H2N N N
O H COOH
N
COOH
N
H
H
Folic Acid
OH
N
N
H
CH3
COOH COOH
药物分类：
✓ 嘧啶拮抗物 ✓ 嘌呤拮抗物 ✓ 叶酸拮抗物
一、嘧啶拮抗物（primidine antimetabolites）