复发性自然流产的免疫因素及治疗进展

复发性自然流产的免疫因素及治疗进展

赵小环(综述) 张学红

(审校) 甘肃省兰州市第一人民医院妇产科 730000

中国图书分类号 R714 21 文献标识码 A 文章编号 1001-4411(2009)35-5094-03

复发性流产(R ecurrent spontaneous abortion ,R S A )是指与同一性伴侣连续发生3次或3次以上自然流产。随着免疫学研究逐渐认识到胚胎不被母体免疫系统排斥的实质是依赖于母胎之间的免疫耐受关系,一旦这种免疫耐受格局被打破,将导致RSA 的发生。现将近几年来有关复发性自然流产的免疫因素及治疗进展作以综述。1 反复自然流产的免疫因素1 1 细胞免疫及细胞因子

1 1 1 辅助性T 细胞及细胞因子失衡 正常妊娠表现为一种特殊的辅助性T 细胞T h2现象,T h1处于抑制状态,当Th1型细胞因子过度表达时,将导致流产的发生。Th1细胞主要分泌IL-2、IL -12、IFN - 及TN F - / ,主要介导细胞免疫,有免疫杀伤作用,可抑制胚胎着床、滋养细胞生长和胚胎发育,对妊娠有害。T h2细胞分泌IL-4、IL -5、IL -6、I L -10等,主要介导体液免疫,有利于妊娠。齐卫红研究发现RSA 患者外周血及母胎界面IL -10降低,而TN F - 、IL -8升高。在胚胎植入时,

TN F - 、IL -8作为辅助性T 细胞

(Th1)型免疫反应表现为免疫杀伤,抑制胚胎着床,滋养细胞生长,过度表达不利于妊娠维持,而T h2型免疫作用则通过IL -10等起免疫防护或免疫营养作用,有利于妊娠 1 。W ang 等研究者发现蜕膜内TCR B V -2,3,6和7是与妊娠最

为密切的TCR 家族;

TCR 5 2家族在流产患者蜕膜内表达显

著下降,呈低反应免疫状态。TCR -BV 的BV -15、BV -19和BV -20在UR S A 患者蜕膜组织中表达频率升高,B V -4、

BV -7在UR S A 患者蜕膜组织中表达频率降低

2

。同时林其

德课题组还发现CTLA -4基因第1外显子49位点A /G 多态性与RSA 有关,与正常妊娠妇女相比,R S A 患者GG 基因型所占比例显著升高,而AG 和A +(AA +AG )基因型所占比例显著降低 3 。母胎界面T 细胞表面协同刺激分子CD28和CT -LA -4表达失衡与R S A 易感性增加有关

4

。Jin 等动物实验研

究发现,用anti-CD 80和an ti -CD86阻断CD 28/B7相互作用可提高小鼠母胎免疫耐受,提高胎儿的生存能力,改变T 细胞细胞因子的表达,可同时增加人群CD 4+CD25+T r 细胞阳性率 5 。

1 1

2 自然杀伤细胞与细胞因子 自然杀伤(N a t ura l killer ,NK )细胞是孕早期蜕膜组织中的优势细胞群,占蜕膜淋巴细胞的60%~70%,与滋养层紧密接触相互作用,在正常妊娠中起免疫抑制作用,且可分泌多种细胞因子,促进滋养层细胞的生长和分化及胎盘发育和胎儿生长。根据NK 细胞表面表达分子不同可分为CD 56+CD 16-及CD56+CD 16+两个亚群。

妊娠期外周血中NK 细胞主要为CD 56+CD16+亚群,主要起自然杀伤肿瘤细胞、病毒感染细胞等异常细胞的作用;蜕膜中NK 细胞主要为CD56+CD 16-亚群,主要通过分泌细胞因子和生长因子等来诱导局部免疫抑制反应以及营养胚胎细胞。NK 细胞是妊娠期间蜕膜内数量最多的免疫细胞。近年发现,NK 细胞表面有两类受体,激发NK 细胞杀死作用的杀伤细胞活化受体KAR 及抑制杀伤作用的杀伤细胞抑制受体K I R 。NK 细胞同时表达KAR 和K I R,二者协调发挥生物学效能。其细胞表面的抑制性和激活性受体的表达格局,决定NK 细胞的功能。目前,研究比较多的是K I R 受体谱,国内学者采用聚合酶链反应-单链构象多态性(PCR -SSP )方法研究发现,UR S A 患者K IR2DL2基因检出率较正常妊娠妇女显著升高,K IR3DL1基因检出率比正常妊娠妇女显著降低 6 。

1 1 3 血凝异常与复发性自然流产 近几年的研究发现,血液高凝状态与R S A 的形成密切相关。胎盘动脉栓塞所致的胚胎血供不足,绒毛坏死是发生自然流产的重要原因。蛋白C 系统是体内重要的抗凝系统。活化蛋白C (A PC)通过灭活凝血因子V (FV )来抑制凝血。A PC 对FV 灭活障碍称为活化蛋白C 抵抗(A PCR )。FV li gand 突变可以引起A PCR,从而导致血液高凝状态。另外,PA I 与PA 的失衡也可导致血栓形成引起流产。高同型半胱氨酸血症是血液高凝状态相关疾病的独立危险因素,

5,

10-亚甲基四氢叶酸还原酶(5,

10-me t hy1enetetrahydro fo l a te reduc tase ,M THFR )是叶酸和甲硫氨酸-同型半胱氢酸代谢循环中的关键酶,

5,10-亚甲基四氢

叶酸还原酶C677T 和A 1298C 位点突变所致高凝状态和胎盘栓塞可能是R S A 的发生机制。汪希鹏发现ACL (+)复发性流产与M TH FR C677T 突变有关,表明除与自身抗体有关的获得性凝血途径以外,遗传性凝血因素在此种类型的流产发生中也起一定的作用 7 。1 2 体液免疫

1 2 1 封闭抗体与不明原因复发性自然流产 妊娠的正常维持,除有母体免疫耐受外,还有其他免疫调节作用,其中之一即为特异性抗体的封闭效应,此特异性抗体即封闭抗体(B A )。目前认为封闭抗体可在首次妊娠时出现,抑制母体淋巴细胞识别父体抗原,以保护胎儿及滋养层,在妊娠晚期下降,分娩后3~6周又上升,以后持续存在,如果妊娠时母体缺乏足够的保护性抗体(封闭抗体)以致引起母体对胎儿的排斥而造成流产。BA 由滋养层细淋巴交叉抗原(TLX )刺激母体产生的抗体,它在母胎界面与滋养细胞结合,封闭母体杀伤性T 淋巴细胞对胚胎抗原的免疫攻击作用,参与母体对胚胎抗原的免疫耐受。夫妇间HLA 抗原组织相容性增大,TLX 的一致性可造成BA 的缺乏而导致流产。其中以HLADR

5094 中国妇幼保健2009年第24卷