狼疮性肾炎

狼疮性肾炎
狼疮性肾炎(lupus nephritis，LN)是系统性红斑狼疮(systermic lupus erythematosus，SLE)的肾脏并发症。

我国SLE及LN的发病率明显高于西方国家，是一常见病。

病因及发病机制
SLE是一免疫介导性炎症疾病，病人血循环中存在着多种自身抗体，是哪些自身抗原与抗体参与LN致病尚欠清，不过已肯定其中双链DNA与抗双链DNA抗体具有致LN作用，致病途径包括肾脏原位免疫复合物形成及循环免疫复合物沉积，此外，细胞免疫也起一定作用。

病理表现
光镜检查：LN主要累及肾小球，并据肾小球病变特点LN被分成如下6型，即肾小球轻微病变型(I型)、系膜增生型(Ⅱ型)、局灶节段型(Ⅲ型)、弥漫增生型(Ⅳ型)、膜型(V型)及硬化型(Ⅵ型)。

LN虽然主要累及肾小球，但是其肾小管病变(变性及萎缩)、肾间质病变(炎症及纤维化)及肾脏小动脉病变(坏死性血管炎及硬化)也常十分明显。

免疫病理学检查：常呈“满堂亮”现象，即IgG、IgA、IgM、C3、C1q 及纤维蛋白相关抗原均阳性。

电镜检查：常于系膜区、内皮下、上皮下及基底膜内见到高密度电子致密物，内皮下大块电子致密物提示病变活动。

临床及实验室检查表现
SLE病人肾脏几乎全部受累，但是，早期可能只有轻度免疫病理学改变，而无临床表现。

病变进展至LN出现临床症状时，其表现亦多种多样，几乎各种类型原发性肾小球疾病的表现均可见到(详见本章第一节)。

不过，一般而言，LN的临床表现仍有一定规律可供参考：非肾病综合征患者主要为Ⅱ及Ⅲ型；呈肾病综合征者主要为Ⅳ及V型，也有少数Ⅲ型；I 型常为亚临床型；Ⅵ型主要见于病程久呈慢性肾功能损害者。

而且，肾病综合征患者也能参考表87-3临床及实验室资料对其病理类型作一初步推断。

诊断
确诊SllJE是诊断LN的必备前提，国内风湿病学会推荐诊断SLE可用1982年美国风湿病学会(ASA)标准(arthiitis rheum，1982，25：1271)或1987年上海分会标准(中华内科杂志，1987，26：533)，前者11条标准中4条阳性或后者13条标准中4条阳性，SLE诊断即成立。

表87-4简单比较了这两个标准的主要内容。

一般而言，SLE病人病程中出现尿异常或其他肾脏病表现，即应首先考虑LN。

但是，约10％SLE病人能以肾脏病为最早临床表现，此时若不详做SLE
检查即易漏诊，因此，不少学者提倡凡青、中年女性出现肾脏病表现，无论轻至无症状蛋白尿及孤立性血尿或重至急性肾衰竭，均应做SLE有关实验室检查(各种自身抗体及补体)，以避免将LN漏诊。

治疗
对LN病人进行治疗有两个目标：控制全身系统性红斑狼疮活动和促进狼疮性肾炎缓解。

对于I～Ⅳ型LJN病人而言，这两个目标常能同时达到，如果能将SLE活动控制，LN即随之缓解。

但是，对V及Ⅵ型病人来说，肾脏病变却常不能获得如此好的疗效，尽管SLE活动已控制，V型病人尿蛋白未必消失，而Ⅵ型病人肾功能未必好转，因此，对这两型病人治疗则应以控制SLE活动为主，不宜过度追求LN疗效，否则过量过久地使用免疫抑制剂，将可能产生严重副作用。

对LN病人的治疗措施包括：
1．基础治疗LN常以类固醇激素及细胞毒药物做基础治疗，激素常用泼尼松(prednisone)及氢化泼尼松(prednisolone)(用法参阅本章“原发性肾
病综合征”)，细胞毒药物常用环磷酰胺(cyclophosphamide，用法参阅本章“原发性肾病综合征”)或硫唑嘌呤(azathioprine，2mg／(kg·d)，分l～2次口服)。

如有肝脏疾病不能用细胞毒药物时，亦可选用类固醇激素及吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil，用法参阅本章“原发性肾病综合征”)治疗；如果SLE致成骨髓抑制或上述治疗效果欠佳时，还可考虑激素及环孢素
A(cyclosporin A，用法参阅本章“原发性肾病综合征”)治疗。

2．强化治疗包括下列治疗，均需严格掌握适应证：
(1)甲基氢化泼尼松冲击治疗该强化疗法仅适用于如下重症狼
疮病人：①狼疮脑；②狼疮性肾炎致肾功能急剧坏转(常为Ⅵ型LN，伴或不伴新月体形成)；③狼疮致血小板明显减少有出血倾向，或严重溶血性贫血；④狼疮累及心脏，致严重心律紊乱或心力衰竭。

甲基氢化泼尼松(methylprednisolone)的具体用法请参阅本章“急进性肾小球肾炎”治疗。

(2)环磷酰胺冲击治疗历史上，该疗法被首先应用于Ⅵ型LN伴肾间质炎症重者，认为其控制肾间质炎症效佳，有利于改善病人远期预后。

而后，也有学者将其试用于其他重症狼疮病人，不过疗效仍待总结。

具体用法是环磷酰胺(cyclophosphamide)每平方米体表面积0．5～1．0g溶于5％葡萄糖200ml中静脉点滴，每月1次，共6次，而后每3个月1次，再6次。

由于每次用药量大，需格外注意副作用(详见本章“原发性肾病综合征”叙述)。

(3)强化血浆置换或免疫吸附治疗该强化疗法应用指征尚存争议，一般认为基础治疗加甲基氢化泼尼松冲击治疗疗效不佳的重症狼疮病人可
以应用，另外，狼疮累及肺部引起咯血时，亦可考虑应用，该疗法对制止咯血效佳。

具体用法亦请参阅本章“急进性肾小球肾炎”治疗。

3．其他治疗对并存感染无法用激素及其他免疫抑制剂治疗的重症狼疮病人，可试用大剂量免疫球蛋白静脉点滴治疗(每次400mg／kg，每日1次，5次l疗程)，此治疗既能帮助控制感染，又有利于狼疮缓解。

另外，中药雷公藤多甙(tripterigium wilfordii glycosides)对IJN 病人也有一定疗效，尤其适用于巩固疗效时应用。

SLE病人治疗缓解后仍有复发可能，故必须继续进行维持治疗以巩固疗效，不少学者主张服维持量激素(泼尼松隔日20mg)5年，甚至有学者主张终生服用。

糖尿病肾病
糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)即糖尿病肾小球硬化症(diabetic glomerulosclerosis)，是糖尿病(diabetes mellitus，DM)的重要并发症之一。

西方国家DN已成为导致终末期肾衰竭(ESRF)的首位疾病，约占30％。

我国DN发病率也在显著上升，现已为导致ESRF的第二位疾病。

病因及发病机制
DN由糖尿病致成，1型及2型DM皆可引起。

其发病与下列综合因素有关：
1．糖代谢紊乱高血糖是导致DN的最主要因素。

葡萄糖能与蛋白质发生非酶糖基化反应生成糖基化终末产物，刺激肾小球细胞合成细胞外基质，导致肾小球毛细血管基底膜增厚及系膜基质增宽。

葡萄糖还能在醛糖还原酶作用下，通过多元醇代谢途径转换成山梨醇大量蓄积胞内，致使胞内高渗环境破坏肾细胞。

2．血流动力学异常糖尿病可通过多种机制(包括血管活性物质释放及血管反应异常等)导致肾小球血流动力学异常，出现肾小球内高压、高灌注及高滤过(“三高”)，此“三高”将促进肾小球硬化。

3．遗传因素作用糖尿病病人中DN发病的家族聚集性及不同种族间DN 发病的显著差异性，均提示遗传因素的作用。

近年，血管紧张素转换酶(ACE)基因多态性及葡萄糖转运蛋白-1(GLUT-1)基因多态性与DN发病的关系已备受重视。

病理表现
光镜检查：本病主要累及肾小球，早期仅肾小球肥大，而后出现肾小球毛细血管基底膜增厚及系膜区增宽，DN与肾小球肾炎不同，并无明显细胞增
生。

DN还能根据肾小球系膜病变特点分成两型：弥漫性肾小球硬化症及结节性肾小球硬化症，后者除系膜增宽外，还可见Kimmelstiel-Wilson结节。

此外，还常见肾小球人球及出球小动脉玻璃样变。

免疫病理学检查：有时在肾小球毛细血管壁上可见IgG、纤维蛋白及白蛋白呈线性沉积，这是血浆成分通过肾小球滤过膜时的非特异黏附，并无临床意义。

电镜检查：与光镜所见同，但比光镜检查敏感，是早期诊断DN的重要手段。

临床及实验室检查表现
糖尿病肾损害被分成5期，1型DM病人约3～5年进展1期，2型DM 病人进展略快。

现将各期主要表现叙述如下：
1．肾小球高滤过期此期主要表现为肾小球滤过率(GFR)增加，病理学检查除见肾小球肥大外，无其他器质性病变。

如果从此认真控制血糖，变化仍可逆转。

2．无临床表现的肾损害期此期主要表现为间断微量白蛋白尿，病人休息时尿白蛋白排泄率(UAE)正常(<20µg／min或<30mg／d)，应激时(如运动)即增多超过正常值。

此期病理学检查已可发现(常需电镜检查确定)肾小球早期病变，即系膜基质轻度增宽及毛细血管基膜轻度增厚。

3．早期糖尿病肾病期持续性微量白蛋白尿为此期标志，即使病人未活动，UAE亦达20～200µg／min或30～300mg,／d水平，但是做尿常规实验室检查蛋白定性仍阴性。

此期病理学检查肾小球系膜基质增宽及毛细血管基膜增厚已更明显，小动脉壁出现玻璃样变。

必须强调，从此期起肾脏病变已不可能逆转。

4．临床糖尿病肾病期从尿常规实验室检查蛋白阳性即开始进入此期，并常在此后二、三年内迅速进展至大量蛋白尿(>3．5g／d)及肾病综合征。

此期病人GFR常已降低，血压明显升高。

病理学检查肾小球病变更重，部分肾小球已硬化，且出现灶状肾小管萎缩及间纤维化。

5．肾衰竭期大量蛋白尿出现后病人肾功能即迅速坏转，常在三、四年内进展至肾衰竭，并出现肾性贫血。

DN与多数原发性肾小球疾病不同，病人进入慢性肾衰竭时，肾病综合征仍往往存在，这将给治疗增添更多困难。

病理学检查此时肾脏已呈晚期病变，多数肾小球已硬化、荒废，并伴肾小管萎缩及间质纤维化。

现将上述5期糖尿病肾损害的主要临床及病理表现总结于表87-5。

诊断
糖尿病病史5～10年，出现持续性微量白蛋白尿(UAE常在20～200µg,／min或30～300mg／d间)，即应疑诊“早期DN”；如果病史更长，尿蛋白阳性，甚至出现大量蛋白尿及肾病综合征，即应考虑“临床DN”诊断。

诊断困难时肾穿刺病理学检查能帮助确诊。

预防及治疗
1．预防糖尿病肾病发生及延缓糖尿病肾病进展的措施
(1)控制高血糖从糖尿病早期即通过食疗及药疗控制好高血糖，是阻止DN发生及发展的重要措施。

控制高血糖一定要严格达标，应该达到如下标准：空腹血糖应<6．1mmol／L(110mg／d1)，餐后血糖应<8．0mmol／L(144mg／d1)，糖化血红蛋白应<6．2％。

(2)应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)糖尿病病人从出现微量白蛋白尿起，无论有无高血压均应服用ACEI，该类药不但能降低系统高血压，而且能减少尿蛋白及保护肾功能。

20世纪90年代后，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ATlRA)问世，它们与ACEI一样对糖尿病肾损害也具有良好疗效(用法请参考本章“原发性肾病综合征”章节)。

(3)控制高血压凡是合并系统高血压的病人，都要积极控制血压，降压是延缓DN病人肾损害进展的重要措施之一。

治疗高血压也要严格达标。

现在认为：无肾损害或尿蛋白<1．0g/d，应将血压控制至17．29／10．64kPa(130／80mmHg)，若尿蛋白>1．0g/d，应将血压控制至16．62／9．97kPa(125／75 mmHg)。

必须严格遵从。

(4)控制高血脂高脂血症能加重肾损害，因此，凡合并高脂血症的病人均需积极治疗。

高脂血症治疗也需食疗加药疗(血清胆固醇增高为主者，宜选用羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂治疗；血清甘油三脂增高为主者，宜选用纤维酸衍生物治疗)。

治疗高脂血症也需达标，即：总胆固醇<4．5mmol／L，低密度脂蛋白<2．5 mmol／L，高密度脂蛋白>1．1mmol／L，甘油三脂<1．5mmol ／L。

(5)限制蛋白质摄入量DN病人蛋白质摄入量应多少尚未统一认识。

一般认为：肾功能正常者宜进蛋白质0．8～1．0g/(kg·d)，肾功能不全肌酐清除率(CCr)>25ml／min时宜进0．6g／(k·d)；CCr<25ml／min时宜进0．3g／(k·d)，并配合服用α酮酸制剂(ketosteri)。

在进低蛋白饮食时一定要保证热量达1251d／(kg·d)(30kcal／(kg·d))。

低蛋白饮食能减轻人球小动脉扩张程度，从而减低肾小球内“三高”，发挥肾脏保护作用。

2．对糖尿病肾病所致肾病综合征及终末期肾衰竭的治疗
(1)对肾病综合征的治疗对DN所致肾病综合征常只能进行利尿消肿对症治疗，而且比治疗原发性肾病综合征困难。

常需先静脉滴注渗透性利尿剂，再予襻利尿药才能获利尿效果(参阅本章“原发性肾病综合征”治疗)。

不过静脉点滴含葡萄糖而不含氯化钠的渗透性利尿剂时，必须加适量胰岛素(1u 比4g葡萄糖)人点滴瓶，以帮助利用葡萄糖。

同样，重症肾病综合征病人可进行血液透析超滤脱水，而应避免滥用血浆或血浆制剂(如白蛋白)扩容利尿(参阅本章“原发性肾病综合征”治疗)。

(2)对终末期肾衰竭的治疗DN终末期肾衰竭(ESRF)应比其他肾脏病所致．ESRF开始透析早，因为糖尿病很易继发严重心、脑血管及神经病变，透析晚将影响病人生活质量及生存率。

一般认为血清肌酐>530µmol／L，肌酐清除率<15～20ml／min即应进行透析。

DN病人选择血液透析或腹膜透析皆可，两者各有利弊。

DN终末期肾衰竭病人有条件时仍应争取做肾移植，成功的肾移植生活质量及生存率皆比透析高。

对l型糖尿病ESRF病人，尚可进行胰．肾联合移植，若移植成功病人血糖可恢复正常，从而停止饮食及胰岛素治疗。

3．肾衰竭时的糖尿病治疗肾衰竭病人需要调整胰岛素用量。

此时体内胰岛素可能出现两种截然不同的情况：一方面，肾衰竭时肾小管毁坏，体内胰岛素降解减少(体内30％～40％胰岛素在近端肾小管降解)，血浓度增加，此时药用胰岛素需减量；另一方面，肾衰竭病人能产生胰岛素抵抗，这种病人欲控制血糖，则需加大胰岛素用量。

病人到底应减量或加量必须在密切监测血糖变化下摸索。

同样，肾衰竭时某些口服降糖药体内代谢发生变化，也必须调节剂量或停用。

①磺脲类药：多数药物均主要经肾排泄，肾衰竭时易体内蓄积(长效药物更易蓄积)，诱发低血糖，故应禁用。

但是，格列喹酮(gliquidone)的代谢产物主要经粪排泄(95％经胆汁从粪排除，仅5％经肾从尿排除)，故肾功能损害时仍可应用，仅于ESRF时需适当减量。

②双胍类药：此类药物均主要经。

肾排泄，肾衰竭时应禁用，否则体内药物蓄积易导致严重乳酸酸中毒。

③α-葡萄糖苷酶抑制剂：这是一类新降糖药，通过减少肠道糖吸收而降低血糖(尤其是餐后血糖)。

目前临床常用阿卡波糖(acarbose)，口服后。