睾丸生殖细胞肿瘤的化疗
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Eur J Cancer. 1997; 33(6): 838; Ann Oncol. 1997; 8(5): 477
VeIP Salvage
一线化疗(BEP)失败后的补救治疗： VeIP (VLB，Ifosphamide，DDP) 135例中，67例（49.6％）持续无病生存 6y-OS： 32% 6y-DFS：23.7%
Bajorin 1993 Horwich 2000 Clemm 2000
270 130 107
EP vs EC EP vs C VIP vs C
*p < 0.05
结论：1. CBP的疗效不如DDP 2. 单药CBP不能作为BEP方案常规治疗用药
转移性睾丸癌危险因素分类
危险状况
Nonseminoma
需考虑化疗
S+患者* √
（S与肿瘤大小关系不大，而与肿瘤侵犯的范围有关）
N3患者 √
（手术+放疗后的复发危险性在30%以上）
M1患者 √ I期、N1(IIA)及N2(IIB)？
*IS期精原细胞瘤术后适用单纯放疗
I期精原细胞瘤单纯手术复发率达15～20%
研究者 Von der Masse Thomas Horwich Warde Ramakrishnan Miki 病例数 261 209 103 172
NSGCT，有以下情况者疗效不佳：
1、移植前 PD 状态
2、纵隔原发非精原性生殖细胞瘤
3、常规含铂化疗完全无效
4、 β-HCG>1000µ /L
Beyer, JCO, 1996, 7: 932
首次复发时大剂量化疗/移植报告
Bhatia et al. 65例 57% Dis Free Motzer et al. 37例 DDP耐药者 用Taxol + Ifo 预处理 Hi dose Carb+Efophoside+移植 57%CR 30个月 DFS 41％ Rick et al. 80例 ( JCO 2001 ) 含Pt治疗后复发进展 TIP化疗后，62例 Hi dose 化疗 3年 OS 30% even-free Surv 25% ( JCO 1994 ) ( JCO 2001 )
哪些患者需化疗？ 如何化疗（BEP方案的应用）？ 难治性睾丸癌的治疗 ≠复发！
Paclitaxel单药
入选患者均对铂耐药，部分患者接受过HDCT， 有效率在25%左右。
作者 病例数 HD比例 （%） 方案 有效率（%）
Motzer, 1994
Bokemeyer, 1996
31
24
16
54例预后不良者
3年存活 91.5%（95%CI 78.6-96.8）
christian JA， JCO. 2003; 21(5): 871
高强度化疗
方案：POMB/ACE DDP，VCR，MTX， CTX，VP-16， BLM/ Actinomycin 12例原发纵隔、精原细胞瘤化疗后手术切
除，5年存活率73%
598 54
Regiments
BEP vs CEP BEP vs CEP
源自文库
Results
1y-FFS: 91% vs 77% ** 3y-OS: 97% vs 90%** CR%: 81% vs 76% Relapse rate: 13% vs 32% CR%: 13% vs 24% 1y-FFS: 93% vs 78% ** OS no difference 4.5y-PFS: 81% vs 71% Relapse rate: 4% vs 21% ** 52m-OS: 95% vs 87%
Lancet, 2005, 366: 293
卡铂单药与放疗的比较
2008年ASCO更新的随访结果
放疗 5y-RFS (%) New germ cell tumors (%) 96.0 1.6 化疗 94.7 0.3
P
0.37 0.03
ASCO Meeting Abstracts, May 2008; 26: 1.
I期非精原细胞瘤术后
标准治疗为睾丸切除±RPLND（>T2），
– CT腹膜后LN（-）者，清扫后有30%为LN（+）
– RPLND可明显降低远处复发（ 2-5％降至0.6％ ）
有高危因素者复发率在20%以上—— 化疗
– 血管侵犯（复发机率超过50%） – 高增殖比率（MIB-1 score > 70）* – 胚胎癌成分超过50% – Tumor marker增高
无区别 无区别
Risti G，ASCO 2002
Hi Dose ChemoTherapy
2007 ASCO #5054
35例复发精原细胞瘤，HDCT（Carboplatin 700mg/m2， etoposide 750mg/m2，均连续3天 ）
治疗相关死亡率为11%，均为三线患者
74%患者在中位随访4年时继续保持无病状态
睾丸生殖细胞肿瘤的化疗
广州市番禺中心医院肿瘤血液科一区
林立平
病理分型
AFP 精原细胞瘤 非精原细胞瘤（常混合存在） 恶性畸胎瘤 胚胎癌 β-HCG
+ + -
+ +
卵黄囊瘤（内胚窦瘤）
绒毛膜癌
AFP半衰期5-7天， β-HCG半衰期1-3天
分 期
T—— 睾丸和附睾、鞘膜、精索、 阴囊； N—— 最大径≤2.0 cm、2.0～5.0 cm、超过5.0 cm； M——区域淋巴结（主动脉旁、 腔静脉旁、同侧腹股沟）以外的 淋巴结转移或肺转移
转 移 性 睾 丸 癌 R A N D O M
BEP BEP
CR 2y（%） FFS
31 37 64% 60% VIP
2yOS
71% 74%
VIP
两方案疗效无差异，但VIP方案血液学毒性明显。
Nicoles CR ， JCO. 1998; 16: 1287
高强度化疗
方案：CBOP/BEP 以 Carboplatin、BLM、VCR、DDP诱导 化疗，继之用BEP方案化疗
* JCO, Vol 21, Issue 8 (April), 2003: 1505-1512
N1（IIA）及N2（IIB）患者治疗
精原细胞瘤：
睾丸切除+放疗或化疗（放疗不能进行）
非精原细胞瘤：
Tumor marker 正常：睾丸切除+RPLND or 化疗 Tumor marker 升高：睾丸切除+化疗
50
250mg/m2 civ 24h, q3w
225mg/m2 iv 3h, q3w
26
25
Gemcitabine 单药
对铂耐药，一半以上患者接受过HDCT，总有效 率在20%以下，MST 6个月。
作者 Einhorn, 1999 Bokemeyer, 1999 病例数 20 31 HD比例 （%） 55 71 方案 1200mg/m2, d1, d8, d15, q3w 1000mg/m2, d1, d8, d15, q3w 有效率（%） 15 19
分 期（简化）
早期（病变局限在睾丸）I 期 晚期（有睾丸以外转移）II、III、IV期 注：（1）少数可以原发在腹膜后或纵隔
（2）分期方法：影像学检查（UK）
腹膜后LN清扫（USA）
（3）睾丸切除后 Tumor Marker未降至正常
者，按转移病例处理
哪些患者需化疗 ？ 如何化疗（BEP方案的应用）？ 难治性睾丸癌的治疗
5年RFS在90%以上
Eur Urol, 2004, 45: 754
哪些患者需化疗（根据T、N、M、S） 需要化疗：S+、N3、M1
选择化疗：I、IIA、IIB 有高危因素的I期非精原细胞瘤
哪些患者需化疗 ？ 如何化疗（BEP方案的应用）？ 难治性睾丸癌的治疗
化疗方案：BEP或EP
J Clin Oncol. 1997;15(5):1837
BLM可否省去？
BEP×3 versus EP×4 E剂量增大至500mg/m² 两组OS无区别
1999 ASCO, #1188
Carboplatin可否代替DDP
authors
Horwich 1997 Bokemeyer 1996
No.
疗程 ≈ Stage + 1
BEP存在的问题
BLM肺毒性
年龄>40岁，肾功能不良者更易发生 发生率约6－8% 1－3％可能因BLM肺毒性致死
BLM可否省去？
ECOG study BEP×3 versus EP×3 （E剂量360mg/m² ）
5y 生存率 95% vs 86%，P = 0.01
卡铂单药与放疗的比较
随机III期临床研究（英国），I期Seminoma(n = 1477)
R A N D O M
Radiotherapy， para-aortic strip or dog-leg field N = 904 Carboplatin， AUC = 7 2 Cycles N = 573
Oxaliplatin 单药
32例顺铂耐药患者，25例 接受过干细胞移植HDCT Oxaliplatin 60 mg/m2, d1 d8 d15（或130 mg/m2, d1 d8 ）, q4w；2组各16例 有效率13%（4例PR，无CR），130 mg/m2组有效率19%
Lochrer, JCO, 1998, 16: 2500
TIP Salvage
TIP（Taxol ，Ifosphamide，DDP） 30例，CR 77% 33m DFS 73%
Mc Caffrey , JCO, 1997, 15: 2559
大剂量化疗/移植
Austria 1996：回顾分析4个癌症中心 310例复发性
结论：HDCT化疗具有较高的治愈率，即使是三线， 但三线以上补救时治疗相关死亡率较高，建议早期 补救治疗
小
结
标准方案BEP的治愈率达80％以上； 转移性睾丸癌治疗要考虑其预后因素； 复发性NSGCT，补救治疗（如VeIP）有效率在
50%以上，但长期生存者仅20%左右；
干细胞支持HDCT可进一步提高长期生存，但最 终有15%左右患者为难治性。
结论：省去BLM降低疗效
J Clin Oncol,1995,13(2):470
BLM可否省去？
EORTC study
BEP×4 versus EP×4 （E剂量360mg/m² ）
CR rate 95% vs 87% P= 0.0276 OS 及 RFS无显著差别 结论： 省略BLM 是不安全的！
72
随访时间（月） 48 48 62 50 48 87
复发率（%） 20.0 13.0 18.0 15.7 18.0 12.0
41
Allhoff Germa
合计
33 45
996
48 34
9.0 11.0
17.1
I期精原细胞瘤术后加辅助放疗使 复发率降低至5%以下 手术+放疗一度成为标准
研究者 Fossa Bamberg Kirikuta Sultanam 合计 病例数 236 483 86 35 840 随访（月） 54 55 63 40 复发率（%） 3.8 3.7 4.7 0 3.7
Median Follow-up 39 months
Hi Dose vs Conventional Salvage
常规治疗失败后 280例 （1st Relapse） EIP/VLBIP ×４
R
EIP/VLBIP × 3 Event Free Survival Overall Survival
Carbo Hi dose/移植
原发睾丸或腹膜后 无肺外转移 AFP < 1000 HCG < 5000 LDH < 1.5×ULN
Seminoma
无肺外转移 AFP正常
比例（%）
5y-OS（%）
56/90
92/86
良好
中等
原发睾丸或腹膜后 无肺外转移 AFP 1000 - 10000 HCG 5000 - 50000 LDH 1.5 - 10×ULN 原发纵隔，或 存在肺外转移，或 S3
Primary Point：RFS （2年差异在3%以上）
Lancet, 2005, 366: 293
卡铂单药与放疗的比较
中位随访4年时 化疗组嗜睡副 作用较少、住 院日较短 2y-RFS (%) 3y-RFS (%) 放疗 96.6 95.9 化疗 97.7 94.8
P
ns ns
当时的结论：手术+放疗仍是标准， 手术加卡铂单药也可（IIB）
有肺外转移 AFP正常
28/10
80/72
NO
不良
16/0
48/—
J Clin Oncol, 1997, 15: 594
预后不良者
20-30%患者不能通过标准方案治愈 考虑更积极的化疗方案，包括增加新药、 高剂量、干细胞移植
VIP ( VP-16+IFO+DDP )
ECOG / SWOG study，n=304
VeIP Salvage
一线化疗(BEP)失败后的补救治疗： VeIP (VLB，Ifosphamide，DDP) 135例中，67例（49.6％）持续无病生存 6y-OS： 32% 6y-DFS：23.7%
Bajorin 1993 Horwich 2000 Clemm 2000
270 130 107
EP vs EC EP vs C VIP vs C
*p < 0.05
结论：1. CBP的疗效不如DDP 2. 单药CBP不能作为BEP方案常规治疗用药
转移性睾丸癌危险因素分类
危险状况
Nonseminoma
需考虑化疗
S+患者* √
（S与肿瘤大小关系不大，而与肿瘤侵犯的范围有关）
N3患者 √
（手术+放疗后的复发危险性在30%以上）
M1患者 √ I期、N1(IIA)及N2(IIB)？
*IS期精原细胞瘤术后适用单纯放疗
I期精原细胞瘤单纯手术复发率达15～20%
研究者 Von der Masse Thomas Horwich Warde Ramakrishnan Miki 病例数 261 209 103 172
NSGCT，有以下情况者疗效不佳：
1、移植前 PD 状态
2、纵隔原发非精原性生殖细胞瘤
3、常规含铂化疗完全无效
4、 β-HCG>1000µ /L
Beyer, JCO, 1996, 7: 932
首次复发时大剂量化疗/移植报告
Bhatia et al. 65例 57% Dis Free Motzer et al. 37例 DDP耐药者 用Taxol + Ifo 预处理 Hi dose Carb+Efophoside+移植 57%CR 30个月 DFS 41％ Rick et al. 80例 ( JCO 2001 ) 含Pt治疗后复发进展 TIP化疗后，62例 Hi dose 化疗 3年 OS 30% even-free Surv 25% ( JCO 1994 ) ( JCO 2001 )
哪些患者需化疗？ 如何化疗（BEP方案的应用）？ 难治性睾丸癌的治疗 ≠复发！
Paclitaxel单药
入选患者均对铂耐药，部分患者接受过HDCT， 有效率在25%左右。
作者 病例数 HD比例 （%） 方案 有效率（%）
Motzer, 1994
Bokemeyer, 1996
31
24
16
54例预后不良者
3年存活 91.5%（95%CI 78.6-96.8）
christian JA， JCO. 2003; 21(5): 871
高强度化疗
方案：POMB/ACE DDP，VCR，MTX， CTX，VP-16， BLM/ Actinomycin 12例原发纵隔、精原细胞瘤化疗后手术切
除，5年存活率73%
598 54
Regiments
BEP vs CEP BEP vs CEP
源自文库
Results
1y-FFS: 91% vs 77% ** 3y-OS: 97% vs 90%** CR%: 81% vs 76% Relapse rate: 13% vs 32% CR%: 13% vs 24% 1y-FFS: 93% vs 78% ** OS no difference 4.5y-PFS: 81% vs 71% Relapse rate: 4% vs 21% ** 52m-OS: 95% vs 87%
Lancet, 2005, 366: 293
卡铂单药与放疗的比较
2008年ASCO更新的随访结果
放疗 5y-RFS (%) New germ cell tumors (%) 96.0 1.6 化疗 94.7 0.3
P
0.37 0.03
ASCO Meeting Abstracts, May 2008; 26: 1.
I期非精原细胞瘤术后
标准治疗为睾丸切除±RPLND（>T2），
– CT腹膜后LN（-）者，清扫后有30%为LN（+）
– RPLND可明显降低远处复发（ 2-5％降至0.6％ ）
有高危因素者复发率在20%以上—— 化疗
– 血管侵犯（复发机率超过50%） – 高增殖比率（MIB-1 score > 70）* – 胚胎癌成分超过50% – Tumor marker增高
无区别 无区别
Risti G，ASCO 2002
Hi Dose ChemoTherapy
2007 ASCO #5054
35例复发精原细胞瘤，HDCT（Carboplatin 700mg/m2， etoposide 750mg/m2，均连续3天 ）
治疗相关死亡率为11%，均为三线患者
74%患者在中位随访4年时继续保持无病状态
睾丸生殖细胞肿瘤的化疗
广州市番禺中心医院肿瘤血液科一区
林立平
病理分型
AFP 精原细胞瘤 非精原细胞瘤（常混合存在） 恶性畸胎瘤 胚胎癌 β-HCG
+ + -
+ +
卵黄囊瘤（内胚窦瘤）
绒毛膜癌
AFP半衰期5-7天， β-HCG半衰期1-3天
分 期
T—— 睾丸和附睾、鞘膜、精索、 阴囊； N—— 最大径≤2.0 cm、2.0～5.0 cm、超过5.0 cm； M——区域淋巴结（主动脉旁、 腔静脉旁、同侧腹股沟）以外的 淋巴结转移或肺转移
转 移 性 睾 丸 癌 R A N D O M
BEP BEP
CR 2y（%） FFS
31 37 64% 60% VIP
2yOS
71% 74%
VIP
两方案疗效无差异，但VIP方案血液学毒性明显。
Nicoles CR ， JCO. 1998; 16: 1287
高强度化疗
方案：CBOP/BEP 以 Carboplatin、BLM、VCR、DDP诱导 化疗，继之用BEP方案化疗
* JCO, Vol 21, Issue 8 (April), 2003: 1505-1512
N1（IIA）及N2（IIB）患者治疗
精原细胞瘤：
睾丸切除+放疗或化疗（放疗不能进行）
非精原细胞瘤：
Tumor marker 正常：睾丸切除+RPLND or 化疗 Tumor marker 升高：睾丸切除+化疗
50
250mg/m2 civ 24h, q3w
225mg/m2 iv 3h, q3w
26
25
Gemcitabine 单药
对铂耐药，一半以上患者接受过HDCT，总有效 率在20%以下，MST 6个月。
作者 Einhorn, 1999 Bokemeyer, 1999 病例数 20 31 HD比例 （%） 55 71 方案 1200mg/m2, d1, d8, d15, q3w 1000mg/m2, d1, d8, d15, q3w 有效率（%） 15 19
分 期（简化）
早期（病变局限在睾丸）I 期 晚期（有睾丸以外转移）II、III、IV期 注：（1）少数可以原发在腹膜后或纵隔
（2）分期方法：影像学检查（UK）
腹膜后LN清扫（USA）
（3）睾丸切除后 Tumor Marker未降至正常
者，按转移病例处理
哪些患者需化疗 ？ 如何化疗（BEP方案的应用）？ 难治性睾丸癌的治疗
5年RFS在90%以上
Eur Urol, 2004, 45: 754
哪些患者需化疗（根据T、N、M、S） 需要化疗：S+、N3、M1
选择化疗：I、IIA、IIB 有高危因素的I期非精原细胞瘤
哪些患者需化疗 ？ 如何化疗（BEP方案的应用）？ 难治性睾丸癌的治疗
化疗方案：BEP或EP
J Clin Oncol. 1997;15(5):1837
BLM可否省去？
BEP×3 versus EP×4 E剂量增大至500mg/m² 两组OS无区别
1999 ASCO, #1188
Carboplatin可否代替DDP
authors
Horwich 1997 Bokemeyer 1996
No.
疗程 ≈ Stage + 1
BEP存在的问题
BLM肺毒性
年龄>40岁，肾功能不良者更易发生 发生率约6－8% 1－3％可能因BLM肺毒性致死
BLM可否省去？
ECOG study BEP×3 versus EP×3 （E剂量360mg/m² ）
5y 生存率 95% vs 86%，P = 0.01
卡铂单药与放疗的比较
随机III期临床研究（英国），I期Seminoma(n = 1477)
R A N D O M
Radiotherapy， para-aortic strip or dog-leg field N = 904 Carboplatin， AUC = 7 2 Cycles N = 573
Oxaliplatin 单药
32例顺铂耐药患者，25例 接受过干细胞移植HDCT Oxaliplatin 60 mg/m2, d1 d8 d15（或130 mg/m2, d1 d8 ）, q4w；2组各16例 有效率13%（4例PR，无CR），130 mg/m2组有效率19%
Lochrer, JCO, 1998, 16: 2500
TIP Salvage
TIP（Taxol ，Ifosphamide，DDP） 30例，CR 77% 33m DFS 73%
Mc Caffrey , JCO, 1997, 15: 2559
大剂量化疗/移植
Austria 1996：回顾分析4个癌症中心 310例复发性
结论：HDCT化疗具有较高的治愈率，即使是三线， 但三线以上补救时治疗相关死亡率较高，建议早期 补救治疗
小
结
标准方案BEP的治愈率达80％以上； 转移性睾丸癌治疗要考虑其预后因素； 复发性NSGCT，补救治疗（如VeIP）有效率在
50%以上，但长期生存者仅20%左右；
干细胞支持HDCT可进一步提高长期生存，但最 终有15%左右患者为难治性。
结论：省去BLM降低疗效
J Clin Oncol,1995,13(2):470
BLM可否省去？
EORTC study
BEP×4 versus EP×4 （E剂量360mg/m² ）
CR rate 95% vs 87% P= 0.0276 OS 及 RFS无显著差别 结论： 省略BLM 是不安全的！
72
随访时间（月） 48 48 62 50 48 87
复发率（%） 20.0 13.0 18.0 15.7 18.0 12.0
41
Allhoff Germa
合计
33 45
996
48 34
9.0 11.0
17.1
I期精原细胞瘤术后加辅助放疗使 复发率降低至5%以下 手术+放疗一度成为标准
研究者 Fossa Bamberg Kirikuta Sultanam 合计 病例数 236 483 86 35 840 随访（月） 54 55 63 40 复发率（%） 3.8 3.7 4.7 0 3.7
Median Follow-up 39 months
Hi Dose vs Conventional Salvage
常规治疗失败后 280例 （1st Relapse） EIP/VLBIP ×４
R
EIP/VLBIP × 3 Event Free Survival Overall Survival
Carbo Hi dose/移植
原发睾丸或腹膜后 无肺外转移 AFP < 1000 HCG < 5000 LDH < 1.5×ULN
Seminoma
无肺外转移 AFP正常
比例（%）
5y-OS（%）
56/90
92/86
良好
中等
原发睾丸或腹膜后 无肺外转移 AFP 1000 - 10000 HCG 5000 - 50000 LDH 1.5 - 10×ULN 原发纵隔，或 存在肺外转移，或 S3
Primary Point：RFS （2年差异在3%以上）
Lancet, 2005, 366: 293
卡铂单药与放疗的比较
中位随访4年时 化疗组嗜睡副 作用较少、住 院日较短 2y-RFS (%) 3y-RFS (%) 放疗 96.6 95.9 化疗 97.7 94.8
P
ns ns
当时的结论：手术+放疗仍是标准， 手术加卡铂单药也可（IIB）
有肺外转移 AFP正常
28/10
80/72
NO
不良
16/0
48/—
J Clin Oncol, 1997, 15: 594
预后不良者
20-30%患者不能通过标准方案治愈 考虑更积极的化疗方案，包括增加新药、 高剂量、干细胞移植
VIP ( VP-16+IFO+DDP )
ECOG / SWOG study，n=304