肿瘤分子生物学

肿瘤分子生物学论文论文题目：蛋白酪氨酸激酶抑制剂的研究进展
蛋白酪氨酸激酶抑制剂的研究进展
摘要：恶性肿瘤一直严重威胁着人类生命，尽管诊断和治疗水平
有所进步，但很多肿瘤生存率一直很低。

近年来随着科学的发展，我们对肿瘤生物学特性有了更深一步的认识。

肿瘤的发生与发展
涉及多种受体或信号通路网络。

多项研究结果表明，多靶点药物
的治疗效果优于单靶点药物，多靶点抑制肿瘤信号转导是肿瘤防
治药物重要的研究方向。

人类蛋白酪氨酸激酶(PTKs)在肿瘤的发
生发展过程中起着非常重要的作用．它已成为一种很有前景的肿
瘤治疗新靶点。

本文根据化学结构分类，对多靶点蛋白酪氨酸激
酶抑制剂及其发展前景做简要综述。

关键词：肿瘤；蛋白酪氨酸激酶抑制剂；蛋白酪氨酸激酶
1.前言
长期以来，肿瘤治疗一直是世界性的难题。

也是医药研究面临
的一项挑战。

近年来，人们对肿瘤学和肿瘤病灶部位分子水平研
究的深入、及许多新的治疗靶点的发现，为新型抗肿瘤药的开发
提供了可能。

随着对肿瘤细胞信号转导途径研究的不断深入，新
型抗肿瘤靶向药物的设计与研究越来越受到关注。

近年发现了几种新的抗肿瘤靶点。

其中酪氨酸激酶已成为一
种新的很有前景的抗肿瘤靶点。

蛋白质酪氨酸在一系列细胞活动
(例如细胞长、分化和死亡)的信号转导途径中起着重要的作用。

很多类型的肿瘤因为有功能紊乱的生长因子受体酪氨酸激酶，从而导致不正确的有丝分裂信号。

因此在包括癌症和其他许多疾病的治疗研究中，酪氨酸激酶(PTKs)都是研究的目标和对象。

酪氨酸蛋白激酶抑制剂(tyrosine protein kinase PTK)的研究日益广泛和深入，PTK途径的激活属于与细胞的生长、增殖和分化有关的信号途径[1]。

在肿瘤细胞中PTK的活性非常高，PTK的活性已经成为衡量细胞增殖恶变的标志，用来衡量某些分化诱导剂对肿瘤细胞的作用[2]。

PTK的这些作用提示我们可以用PTK抑制剂抑制肿瘤和增生类疾病，例如牛皮癣，骨关节炎[3]。

目前PTK抑制剂在医学上的应用主要是抗肿瘤[4]。

在合成PTK 抑制剂的研究中，针对各种受体和非受体上的PTK的药物披认为是很有前途的研究对象，尤其抑制EGF-RPTK的抑制剂是研究的最多披认为是最有前景的一类抑制剂[5]，这就为抗肿瘤药物的设计提供了一个新的方向.因此，PTK不仅在癌基因机制研究方面。

而且在抑制肿瘤疾病方面有重要意义。

本文就酪氨酸激酶在肿瘤发展中的重要作用以及当前酪氨酸激酶抑制剂在肿瘤治疗中的研究进展作一综述。

2. 酪氨酸激酶抑制剂的抗肿瘤作用机理
原癌基因与抗癌基因的产物广泛分布，遍及了从细胞膜外至
膜内的全部信号传递系统。

其中PTK是最关键酶之一，该通路的激
活与细胞的增殖、分化、迁移和凋亡有关。

PTK分为受体型和非受
体型，多数为受体型PTK。

受体型PTK细胞膜外侧结合位点与胞外
配基特异性地结合后激活位于细胞膜内的受体PTK，然后通过一系
列的链式反应激发细胞的生物学应答，直至进入细胞核激活特异
性基因转录；也可以影响到细胞骨架的重组、细胞一细胞间的相
互作用及代谢反应等，PTK 以上述方式调节细胞分裂、分化及形
态发生[6]。

PTK激活信号控制着细胞内众多靶分子活性，包括Ras／MAPK、STAT、JNK、PI3K，还可调整转录因子的活性。

其中一条PTK激活
的细胞内信号通路是，磷酸化后的受体与下游靶点结合,激活分裂
原激活蛋白激酶(MAPK)和磷酸肌 3一激酶(PI3K)／AKT激酶通路。

MAPK是促细胞分裂的信号，而PI3K／AKT激酶是促细胞抗凋亡、存
活的信号，因此PTK催化受体磷酸化的最终结果是促使细胞增殖、
抑制细胞凋亡，与肿瘤的发生和发展直接相关.已有研究结果表
明[7]，肿瘤患者体内bcrabl、EGFR、HER 和PKC等蛋白激酶的表达
异常增高，它们都属于PTK范畴，特别是EGFR在多种恶性肿瘤如神
经胶质细胞瘤、乳腺瘤、肺癌、卵巢癌、头颈部鳞癌、宫颈癌、
食道癌、前列腺癌、肝癌、结肠癌、胃癌中都有过度表达。

激活EGFR会加快肿瘤细胞繁殖，促进肿瘤血管生长，加速肿瘤转移，阻碍肿瘤凋亡[8]。

3.抗肿瘤和细胞增殖作用
在人类肿瘤细胞中，生长因子受体包括表皮生长因子受体(EGFR)的表达大幅度提高，对于EGFR过度表达类的肿瘤的一种治疗方案是抑制表皮生长因子受体PTK (EGFR PTK)[9]，用RG13022处理过的鳞癌异种移植模型出现了明显的生长迟缓的现象。

RG13022在血浆中呈二次函数衰减。

其半衰期为50．4min．注射后20min RG1 3022的血浆浓度小于luM ，RG1 3022的初代谢产物是它的几何同分异构体(E)-RG13022．RG13022和(E)一RG1 3022在浓度分别为Icso一1luM 和lc 一30uM 时都能抑制HN5细咆的蛋白质合成。

RG1 3022和(E)RG13022都没有明显的细胞毒性，值得注意的是，由于RG13022的衰减特性，当缓慢给药时RGI3022，无论是对刚接种的HN5肿瘤还是对已经形成的异种移植的HN5肿瘤的生长都没有影响。

4. 对细胞代谢的影响
PTK抑制剂和亚胺环己酮(eycloheximide)抑制Li+对移入非去极化介质的小脑颗粒神经原的保护作用，当把离体培养的小脑颗
粒神经原快速移入非去极化介质里时，该种细胞会大量凋亡，近
来研究表明Li+能极大地提高细胞的存活率，酪氨酸蛋白的磷酸化
与营养因子的活化有密切关系，提示PTK抑制剂可能对Li+的这种
保护作用有抑制作用，实验结果证明genistein和herbimyein A
的确能抑制Li+的这种作用。

5.对离子通道的影响
Gonistein抑制血小板生长因子(PDGF)引起的肾小球系膜细胞
的ca 通道的开放[10]，PDGF能介导信号致ca 信号传导机制的激活，PDGF-BB能檄发磷脂酶C—r1(PLC)-rl的酪氨酸蛋白残基磷酸化形
成PcL-r1／PDGF-β受体膜复合物并生成细胞内三磷酸肌醇（IP3)，使钙通道开放，引发一系列的生理活动，将细胞预先培养在含genistein的培养液中，genistein可阻止PDGF引导的这种反应
6.酪氨酸激酶抑制剂的发展
PTKs抑制剂已成为世界抗肿瘤研究的热点领域，国际上各大
研究机构。

制药集团都非常重视以酪氨酸激酶为靶点的药物研发，包括发展小分子PTKs抑制剂，PTKs的特异性单克隆抗体以及反义
寡核苷酸等。

目前已有10余种PTKs抑制剂和抗体进入I～III期临
床试验阶段，个别的已经上市。

多靶点药物可以抑制多条信号通
路或一条信号通路中的多个分子，大量临床研究证实，该类药物
对单靶点抑制剂耐药的肿瘤有效。

酪氨酸激酶在肿瘤形成过程中起着重要作用，这一方面的研究已经取得很多进展[11]。

酪氨酸激酶功能的失调，会导致其下游信号途径激活，引起细胞增殖调节紊乱，最终导致肿瘤形成[12]。

PTKs基因的过表达(如EGFR和HER-2基因过表达在一些肿瘤中很常见)增强了酪氨酸激酶活性从而改变了其下游的信号。

基因的重排(如染色体易位)能导致有持续激活激酶活性的融合蛋白产生(如在慢性髓细胞性白血病中的p210BCR-ABL(融合蛋白)。

许多酪氨酸激酶和肿瘤相关，临床研究表明酪氨酸激酶的过表达或表达下降可能对肿瘤病人有评价预后价值(可能显示肿瘤生物学特性或预测对治疗的反应和生存率)。

酪氨酸激酶中的EGFR家族是目前研究最广泛的.EGFR(HER-1)在卵巢、头颈部、食管、子宫颈、膀胱、乳腺、结直肠、胃和子宫内膜等肿瘤中的过表达和预后差有关[13]。

HER-2的过表达与乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌和骨癌等肿瘤患者预后差有关。

C-KIT酪氨酸激酶突变与胃肠间质瘤病人的生存率低有关。

在小细胞肺癌，C-KIT的表达亦与其生存率低有关。

7.结论和展望
PTK抑制剂的作用途径主要有两种：①直接作用于PTK，竞争性抑制ATP与PTK结台或抑制PTK 的活性；②作用于PTK的台成过
程，降低有活性的PTK的表达，酪氨酸蛋白残基的磷酸化广泛存在
于细胞的各种生理过程中。

PTK抑制剂不但抑制肿瘤生长，还能调
节细胞的多种生理功能。

信号转导抑制剂下调肿瘤的生存和增殖
信号，促进细胞凋亡，而不是通过细胞毒作用，因此选择性较高、毒副作用较小。

大多数信号转导抑制剂只是抑制肿瘤生长，不能
彻底杀死肿瘤细胞，因此，从目前的研究情况看，此类抑制剂应
与常规化疗、放疗联合以达到更好的疗效。

细胞含有复杂的信号
转导通路，即使抑制了肿瘤细胞的某些信号途径，另外一些途径
仍可以转导信号，并可能产生代偿性而上调，影响治疗效果，所以，抑制信号转导的抗肿瘤策略也应该多途径、多靶点联合用药，可能会取得更好的效果，从长期用药着眼，采用联合疗法也可以
降低抗药性。

尽管小分子酪氨酸激酶抑制剂作为新的靶向抗肿瘤药物，为
各类实体肿瘤的治疗和预防打开了一扇新窗口，而且其副作用轻微，有良好的耐受性。

但仍然存在很多有待解决的问题。

如细胞
传导通路十分复杂，对细胞内多条通路的阻断能否提高抗肿瘤疗效，值得人们思索和探讨。

各种已知阻断细胞信号传递的酪氨酸
激酶抑制剂类药物仅对有限的肿瘤有抗击效果；作为新型抗肿瘤
药物，它的远期疗效和安全性尚缺乏可靠的依据；此外昂贵的价
格也限制了它们在临床上的应用。

因此开发新的更高效的酪氨酸激酶抑制剂，更深入精确地了解这类已有药物和已知靶点蛋白之间的关系，以及更加深入的认识其抗击肿瘤的细致机理，无疑将有助于抗肿瘤药物的研发和临床应用。

酪氨酸激酶抑制剂应用于临床的时间不长，它们的远期疗效及安全性如何，尚缺少有说服力的资料。

当然，从细胞信号转导途径研究开发抗肿瘤药物是未来一段时间内的热点，充满了艰辛、机遇和挑战，随着人们对细胞信号转导机制的认识日益深入，为合理设计抑制信号转导药物提供了理论基础，也有助于为人类战胜肿瘤明确方向。

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