Citrin缺陷病所致新生儿肝内胆汁淤积症研究进展

Citrin 缺陷病是由于 SLC25A13 基因突变，导致其编码的 Citrin 蛋白功能障碍，造成机体代谢紊乱，进而出现一系列临床 表现和实验室检查异常。其表型之一是 Citrin 缺陷所致新生儿 肝内胆汁淤积症，主要表现为患儿出生后不久的黄疸及肝功能 异常，临床表现 无 特 异 性，诊 断 依 赖 基 因 分 析。 近 年 来 我 国 有 学者陆续报道该 疾 病，但 研 究 尚 处 于 起 步 阶 段，并 未 引 起 临 床 医师足够的重视。现就新生儿肝内胆汁淤积症目前的研究进 展及发展趋势做一简要综述。
3 临床特征
虽然 NICCD 和 CTLN2 都是由于 SLC25A13 基因突变引起 Citrin 缺陷所致，但是两者临床表现和预后截然不同。CTLN2 发病较迟（ 11 ～ 79 岁） ，主要以高氨血症导致的神经精神症状 表现为主，发病后进展迅速，最终多死于脑水肿。NICCD 多于 生后数月（ 多在 0 ～ 4 个月） 发病，主要表现为黄疸延迟、肝大和 肝功能异常，较 CTLN2 病情轻，症状多在 1 岁内自行缓解消失， 呈一过性表现。NICCD 患儿最初的表现会类似新生儿黄疸，但 患儿肤色呈暗黄 色，一 般 的 去 黄 治 疗 无 法 使 其 褪 去，体 格 检 查 可发现肝大，血液 检 查 发 现 总 胆 红 素 升 高，以 直 接 胆 红 素 升 高 为主，提示胆汁淤积性黄疸； 转氨酶增高且以 AST 增高为主，γ － 谷氨酰转移酶和碱性磷酸酶等也明显升高，还可发现半乳糖 血症、低蛋白血症、低血糖、高血氨、高脂酸、以及甲胎蛋白明显 升高和凝血功能 障 碍，瓜 氨 酸、酪 氨 酸、苯 丙 氨 酸、苏 氨 酸 等 多 种氨基酸也会升高［2，15］。部分患儿尿液检查也可出现半乳糖、 半乳糖醇和半乳糖酸等半乳糖血症标志物的增高，有 4 羟基苯 乳酸和 4 羟基苯丙酮酸的排泄增高，丝氨酸和苏氨酸的比例颠 倒［2］。以上实验室检查结果均是由 Citrin 缺陷导致的肝功能受
第 34 卷第 1 期 2013 年 1 月
尹长森等： 华法林在慢性房颤患者治疗中的研究进展
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Citrin 缺陷病所致新生儿肝内胆汁淤积症研究进展
张慧芳 潘家华
［关键词］ Cirtin 缺陷病； 肝内胆汁淤积症，新生儿 doi： 10． 3969 / j． issn． 1000 － 0399． 2013． 01． 041
2 发病机制
Citrin 缺陷病是由于 SLC25A13 基因突变，导致其编码的 Citrin 蛋白缺乏或功能缺陷。目前已被确认的 SLC25A13 致病 突变有 48 种，中国人常见 的 突 变 类 型 为 851de14、1638ins23、 IVS6 + SG ＞ A 和 IVS16ins3kb，NICCD 患儿以 851de14 突变为 主［2 － 7］。Citrin 缺陷一方面可使尿素循环受阻，导致瓜氨酸积 聚及高氨血症； 另一方面天冬氨酸减少将使草酰乙酸生成减 少，造成 NADH / NAD + 升高，引发各种代谢紊乱。其有两种确 认的表型： 成年发作Ⅱ型瓜氨酸血症（ adult － onset typeⅡ citrullinemia，CTLN2 ） 和 Citrin 缺 乏 所 致 新 生 儿 肝 内 胆 汁 淤 积 症 （ neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency，NICCD） 。Kobayashi 等［8］在 1999 年首先确认了 SLC25A13 基因为 CTLN2 的致病基因。Ohura 等注意到部分新生儿筛查异常的患 儿临床表现与 CTLN2 相似，进而对患儿进行了 SLC25A13 基因 检测，证实 NICCD 亦为该基因突变所致［9］。早期报道 NICCD 仅局限于日本流行，后来在亚洲（ 中国、越南、韩国、以色列等） 、 欧洲、北美洲相继发现病例，我国在 2006 年由宋元宗首先报
1 Citrin 结构与功能
Citrin 是由位于染色体 7q21． 3 的基因 SLC25A13 编码而成 的蛋白质，包含 675 个氨基酸，相对分子质量约为 74 000，包括 N 端用于结合钙离子的 4 个 EF 手结构域和 C 端的 6 个线粒体 跨膜域，主要表达 于 肝 细 胞 线 粒 体 内 膜，作 为 线 粒 体 中 天 冬 氨 酸 /谷氨酸载体。其主要功能有： 一是将天冬氨酸从线粒体转 运入细胞质内，提供尿素、蛋白和核酸合成的材料； 二是通过向 线粒体内转运谷氨酸参与苹果酸—天冬氨酸穿梭，向线粒体内 提供 充 足 的 NADH 用 于 糖 分 解 代 谢； 三 是 调 节 细 胞 质 内 的 NADH 比例参与糖异生代谢［1］。
作者单位： 230001 合肥 安徽医科大学附属省立医院儿科 通信作者： 潘家华，panjiahua1960@ 163． com
道 。 ［3 － 4，10 － 11］ 在我国，Citrin 缺陷是婴儿肝内胆汁淤积症的最重要原因
之一［12］，且 NICCD 是仅次于甲基丙二酸尿症位居第二位的遗 传性代谢病［13］。大部分合并多种氨基酸谱异常的肝内胆汁淤 积症都是因 Citrin 缺陷引起［14］。当 Citrin 缺陷时天冬氨酸无法 从线粒体转入胞 质 参 与 尿 素 循 环，使 胞 质 中 的 天 冬 氨 酸 减 少， 从而引起瓜氨酸 蓄 积，尿 素 循 环 受 阻，天 冬 氨 酸 的 减 少 还 会 导 致蛋白质合成减 少，最 终 引 起 瓜 氨 酸 血 症、高 氨 血 症 和 低 蛋 白 血症。此外苹果酸一天冬氨酸穿梭受阻还将导致 ATP 生成减 少和胞质中 NADH 和 NADH / NAD + 比值的增加，NADH / NAD + 比值的增加将会抑制糖酵解和糖异生，还可抑制 UDP － 半乳糖 表位酶引起半乳糖蓄积，从而导致糖代谢紊乱。Citrin 缺乏还 将导致脂代谢异常，NADH / NAD + 比值的增加会刺激苹果酸 － 柠檬酸穿梭进行 代 偿 作 用，其 是 脂 肪 酸 合 成 的 一 部 分，活 性 的 增加将促进 3 － 磷酸甘油和乙酰辅酶的合成，进一步促进脂肪 的合成； 另外还会刺激乙酰辅酶 A 产生的丙二酸单酰转酰辅酶 A 增多，抑制脂肪酸氧化、酮体合成，造成短链、长链酰基肉碱 的升高。