遗传与肿瘤发生王培林

第十七章肿瘤

肿瘤（tumor）属于体细胞遗传病，是细胞异常增殖所形成的细胞群，包括良性肿瘤（benign tumor）和恶性肿瘤（malignant tumor）。肿瘤形成后可在原位继续生长，也可转移并进入其它组织器官，而侵袭到其他部位的肿瘤恶性程度更高。肿瘤细胞持续生长将出现严重的组织损伤和器官衰竭，最后导致死亡。目前已发现的200多种恶性肿瘤几乎涉及了所有类型的细胞、组织、器官及系统。

肿瘤的发生是遗传因素和环境因素共同作用的结果，只是在同一肿瘤的发生中，遗传因素或环境因素所起的作用不等而已。

自上世纪70年代以来，得益于分子遗传学技术的发展，肿瘤遗传学的研究取得了一系列重要的研究成果。癌基因、肿瘤抑制基因、肿瘤转移抑制基因的发现促进了对细胞周期及细胞凋亡机制的深入了解，使人们对肿瘤发生、发展和防治的认识也日趋深入。

第一节肿瘤发生的遗传学基础

双生子调查、系谱分析、遗传流行病学和染色体分析都已证实肿瘤的发生具有明显的遗传基础，它们有的呈单基因遗传；有的呈多基因遗传；有的与染色体畸变有关，有的构成了遗传综合征的一部分。

一、单基因遗传的肿瘤

人类单基因遗传的肿瘤种类虽然不少，但在全部人类肿瘤中所占的比例不大。其中较为多见的有视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、皮肤鳞癌、嗜铬细胞瘤、多发性神经纤维瘤等。视网膜母细胞瘤是一种眼部的肿瘤，每20000个活婴中即有1个罹患此病，呈常染色体显性（AD）遗传，发病年龄较早（常在4岁以内），多累及双眼。此外，在人群中还有一种视网膜母细胞瘤呈散发状态，发病年龄较晚，且多为单侧性，与遗传的关系不大。总之，单基因遗传的肿瘤往往发病较早，但临床上并不多见。

二、多基因遗传的肿瘤

多基因遗传的肿瘤大多是一些常见的恶性肿瘤，这些肿瘤的发生是遗传因素和环境因素共同作用的结果，环境因素往往起主导作用。如乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、子宫颈癌等，患者一级亲属的患病率都显著高于群体患病率。

例如，对肺癌的研究提示，吸烟为本病的主要诱因，但也与遗传因素有关。芳羟化酶（arylhydrocarbon hydroxylase，AHH；OMIM#108340）的活性便与肺癌易感性相关联。AHH是一种氧化酶，又是一种诱导酶，其诱导活性的高低受遗传因素控制。AHH的诱导活性具有遗传多态性，人群中45％呈低诱导，46％呈中等诱导，9％呈高诱导。肺癌患者几乎没有低诱导表型，而高诱导表型达30％。已知AHH可与体内其他氧化酶一起，使吸人体内的多环碳氢化合物活化为致癌环氧化物。提示AHH活性高者易将香烟中的多环碳氢化合物活化为致癌物，故易患肺癌。目前认为，AHH诱导活性的多态性是肺癌易感性的重要遗传因素。

三、染色体畸变可能是肿瘤发生的原因，也可能是肿瘤发生的表现

自1960年Nowell与Hungerford首次证明特征性的染色体改变（Ph染色体）与肿瘤（慢性粒细胞性白血病）相关以来，这方面的研究特别引入注目。人们不仅认识到染色体异常是肿瘤细胞的一大特征，还对肿瘤发生的染色体机制作了大量探索。

大多数恶性肿瘤细胞的染色体为非整倍体，而且在同一肿瘤内染色体数目波动的幅度较大。恶性肿瘤发展到一定阶段往往出现1～2个比较突出的细胞系，细胞系内全部细胞的染色体数目和结构都相同。在某种肿瘤内，如果某种细胞系生长占优势或细胞百分数占多数，此细胞系就称为该肿瘤的干系（stemline）。干系的染色体数目称为众数（model number）。细胞生长处于劣势的其他核型的细胞系称为旁

系（sideline）。

在正常组织中，干系就是以46为众数的细胞系，其众数的百分比一般可达98％～100％。在恶性肿瘤中，众数可以是46（多为假二倍体），也可为其他数目。但众数细胞百分比较低，一般约20％～30％。

在肿瘤细胞内常见到结构异常的染色休，如果一种异常的染色体较多地出现在某种肿瘤的细胞内，就称为标志染色体（marker chromosome）。同一个干系内的标记染色体往往相同，说明肿瘤起源于同一个祖细胞。标记染色体是恶性肿瘤的特点之一，可分为特异性与非特异性两种。

特异性标记染色体是捐经常出现于同一种肿瘤内的标记染色体。突出的例子是慢性粒细胞性白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）中的费城染色体（Philadelphia chromosome，Ph小体）。Ph小体是第22q-所形成的畸变染色体。22q断裂段易位至9号染色体长臂末端，即t（9;22）（q34;q11）（图17-1）。95％的CML患者为Ph阳性，且发现于CML早期患者的骨髓细胞中，故有早期诊断的价值。据报道，化疗后Ph小体可消失，因此Ph小体的有无又可作为判定治疗效果的一种指标。

此外，还有一些肿瘤特异的染色体标志，例如，视网膜母细胞瘤的i（6p）、del（13）（q14.1），Burkitt淋巴瘤的t（8;14）（q24; q32），

甲状腺瘤的inv（10）（q11q21），脑膜瘤的22q-或-22，视网膜母细胞瘤的13q14-，CML急性变呈现的+8和17q+，急性白血病的-7或+9，Wilms瘤的11p中间缺失（11p13→p14），结肠息肉的+8或+14，小细胞肺癌3p中间缺失（3p14→p23），肺腺癌与肺鳞癌中6q-（6q23→qter），黑色素瘤中的+7或+22，鼻咽癌的t（1；3）（q41；p11）以及乳腺癌中的1q易位等。

有些染色体异常不属于某种肿瘤所特有，即同一种肿瘤内可能有不同的染色体异常；或同一类的染色体异常可出现于不同肿瘤中。此外，由于显带技术的应用，人们注意到了标记染色体的形成机制，还注意到了像Ph小体这种标记染色体在CML不同病期的变化现象，使得人们联想到染色体的某些变化（如染色体重排断裂点、脆性部位等）可能是肿瘤发生的原因。

四、某些遗传性缺陷或疾病具有易患肿瘤的倾向性

某些遗传性缺陷或疾病具有易患某些肿瘤的倾向性，称为肿瘤的遗传易感性。肿瘤有时则成为这些遗传性缺陷或疾病的一部分。

共济失调性毛细血管扩张症（ataxia telangiectasia，AT）是一种罕见的AR遗传病，发生率为1/40000～1/100000。其主要的临床表现是进行性小脑共济失调，肺部反复感染，以及眼和面部皮肤的毛细血管扩张。其他特征包括对射线的杀伤作用异常敏感，染色体具不稳定性，易患白血病或淋巴瘤、免疫缺陷等。以前人们一直认为该病是多基因遗传病。但经过近40年的研究，AT的致病基因（ATM）终于