糖皮质激素的信号转导系统

糖皮质激素的信号转导系统

摘要:糖皮质激素(glucocorticoid，GC)是由肾上腺皮质分泌的甾体激素，糖皮质激素具有调节免疫、代谢、渗透压、生长发育等多种生理和药理作用，并参与行为和认知过程的调节。就糖皮质激素受体(GR)因子在GC信号通路中的地位、组成与分类、作用机制与结构特点、与临床疾病的关系及GR的最新研究进展作一综述。

关键词：受体及信号转导（Receptor And Signal Transdution）;糖皮质激素(GC); 糖皮质激素受体(GR);MAPK信号传导通路

糖皮质激素(GC)是一种甾体类激素,通过膜受体快速激活细胞内信号传导通路的机制，主要涉及ERK，JNK／SAPK和P38等MAPK家族的重要成员。GC 在许多细胞中对ERK起抑制作用；在不同的细胞中，GC能激活JNK或抑制其活性，即具有一定的细胞特异性；GC还直接或间接地激活P38途径。GC激活MAPK介导的信号传导通路，产生一系列生物学效应，如抑制细胞的生长和繁殖，介导细胞的凋亡等。GC与细胞内糖皮质激素受体(GR)结合，选择性地启动GC依赖性基因网络，从而发挥多种生物学效应。许多非受体类蛋白质参与了GC信号通路的转导，其中，GR协同调节因子日益受到重视和关注。协同调节因子主要通过改变染色质构型，介导GR与其它转录因子和调节蛋白的相互作用来调节基因的转录，构成了GC信号通路的一个新环节。本文就该类因子在GC 信号通路中的地位、组成与分类、作用机制与结构特点、与临床疾病的关系及GR的最新研究进展作一综述。

1 MAPK信号传导通路

早在上世纪80年代末期因能使微管连接蛋白(MAP)的丝／苏氨酸磷酸化而被发现。它广泛存在于从酵母到哺乳动物的细胞中。哺乳动物中的MAPK家族包括4个亚族：ERK，SAPK／JNK，P38 MAPK，以及新发现的ERKS／BMK1(酵母中还有第5个亚族ERK3／4)。这些激酶的信号通路具有高度保守性，即通过3个激酶的级联反应将信号从细胞外传至细胞核。据报道ERK可能与生理性信号传导有关，而P38和JNK／SAPK则主要参与伤害性应激信号的传导。MAPK 被激活后有3个去向：①留在胞质中，激活其它蛋白激酶；②使细胞骨架成分磷酸化；③转位入核，磷酸化转录因子，

调控基因表达。如果外界刺激过强，信号转导通路则导向细胞凋亡。

2 GC对MAPK信号通路的作用

近年来，GC的快速作用和非基因组机制引起了学术界和医学界的广泛重视。GC通过膜受体快速激活细胞内信号传导通路，尤其是MAPK家族，而其中的膜受体(GR)起着举足轻重的作用。研究发现GR存在2种亚型：GRα和GRβ，它

们是由GR原始转录体经不同的剪切而形成的。结构上的区别仅在于GRβ的C 端比GRα少了35个氨基酸残基，从而导致GRβ在功能上不能与GC结合，也无转录激活功能，而且它们在不同的组织和器官中的分布也存在差别。另有报道说，GRβ与经典的GRα不同，它定位在细胞核中，GRβ可能是GRα的内源性抑制剂，但GR对GR转录活性的拮抗有待于进一步研究。在GC的信号转导过程中，磷酸化过程扮演着十分重要的角色。MAPK的丝／苏和酪氨酸磷酸化是其中的关键。由于正钒酸钠(酪氨酸蛋白磷酸酶抑制剂)能完全改变Dex的作用，而氟化钠(丝／苏氨酸蛋白磷酸酶的抑制剂)却不能，从而有力地证明了酪氨酸蛋白磷酸酶在对MAPK活性和MBA-15.4细胞增生的调控中起重要作用，Dex抑制细胞生长、繁殖正是通过这一酪氨酸蛋白磷酸酶的途径。而在ASM细胞中J Gc 不能激活ERK，细胞的分裂受到抑制，细胞周期蛋白D1的表达也被抑制。可见GC可以通过作用于MAPK几条通路中的上游或下游的不同成分，产生不同的生物学效应。

2.1 GC对MAPK上游成分的作用

在MAPK介导的信号传导通路中，MAPK的上游成分很多，包括：Ras、cdc42、Raf、MEK等。GC与细胞因子或应激原作用，影响MAPK及其上游成分的活性。如地塞米松可抑制许多促、抗炎因子的活性，阻断OSM(制瘤素M，IL-6家族的成员)的诱导作用73。另外，GC与各种细胞因子之间存在相互作用：细胞因子诱导GC的分泌；GC反过来抑制其合成，阻断其细胞凋亡作用。

p44／p42ERK通路。GC能抑制ERK通路上游的ras和raf的活性。有文献报道，Grb2和P21(ras)能结合到活化的酪氨酸蛋白激酶生长因子受体上，引起激酶Raf下游包括Erk的活化，从而促进cPLA的活化和花生四烯酸的释放，但Dex却能阻断Grb2结合到活化的表皮生长因子受体上去，抑制免疫细胞的活性_5J。具体机制是：Dex阻断Grb2，p21(ras)和raf的募集，也可能是Dex诱导内源性ras和p85的募集J。不过，GC对信号传导通路的作用，是否以对信号分子募集的影响开始，还需进一步证实。游走抑制因子对GC的免疫抑制有负反馈作用。在NIH 313成纤维细胞中，MIF经一个依赖PKA和p44／p42ERK的途径，调节cPLA的活性，引起前列腺素、白三烯的合成，从而逆转GC的抑制效应。GC还能诱导A-raf启动子的活化。人A-raf启动子区域包括了3个GC受体反应元件(GRE)：GRE1，GRE2，GRE3(图1)，分别定位于-17，-34，-168。在Hela 细胞中，A-raf启动子的活性是Dex诱导的，在Dex的作用下，GR通过一种非协同效应与A-raf启动子区域形成蛋白质—DNA复合体，因此GR与A-raf启动子区域之间存在密切的联系：A-raf启动子中的GRE／PRE序列的点突变也会特异地去除Dex的诱导。另外，GR以不同的亲和力与A-raf中的GRE／PRE反应元件相互作用，其中GRE-1与GR的亲和力较低，它可能会与另一种转录因子相互作用J。所以，A-raf启动子部分地受GR的调控，由此看出，GC的作用与MAPK通路密切相关。

JNK／SAPK通路。在RAW 264.7细胞中，Dex能抑制LPS对JNK／SAPK 的激活J。LPS是革兰氏阴性菌的主要成分，是重要的促炎物质，从文献上来看，LPS能激活MAPK家族的几乎所有成员。LPS能激活巨噬细胞产生TNF-Ot，并在转录和翻译水平上受MAPK信号转导系统的调控，特别是JNK／SAPK通路。Dex能通过阻断山梨糖醇(sorbito1)对JNK／SAPK的活化作用，使SAPK-p，SAPK.pK.A激酶发生缺失，进而阻断细胞因子TNF-Ot的表达J。相反，野生型SAPK.B能解除Dex对TNF-Ot的表达的抑制。而LPS对ERK和p38通路的激活，却不受Dex的抑制。

p38通路。GC对P38通路的作用较复杂：Dex既通过抑制p38活性而影响B球蛋白-cox(环氧合酶).2的mRNA的稳定性_l；Gc还能直接激活p38通路，引起h-Sgk的基因表达，从而介导对高渗的应答。

其它上游因子在多发性骨髓瘤细胞凋亡的研究中发现：由Dex诱导的信号途径，虽然与SAPK／JNK，P38激酶的活化无关，但能引起生长相关蛋白激酶(如P )活性的明显降低，且能被IL-6抑制。而由电离辐射诱导的OCI-MYS MM细胞的凋亡途径，则与SAPK／JNK，P38的激活有关。

2.2 GC对MAPK下游因子的作用

MAPK的下游因子主要是些转录因子和核蛋白(如P53、CREB、ATF-2、CHOP)，及胞浆蛋白(如cPLA)。GC能抑制人A549的肾癌细胞和NIH 313细胞中cPLA的活性。5J.GC还能作用于ERK途径的下游或旁路J，拮抗凝血酶作用，使细胞周期蛋白D的mR-NA和蛋白水平降低，使成视网膜细胞瘤蛋白磷酸降低。

3 MAPK 通路对GC的作用

GC能通过作用于MAPK通路中的某一成份，而调节细胞的各种生物学作用；反过来，MAPK通路对GC的合成也有一定的功能。类固醇生成因子(SF 1)是一种孤儿核受体。SF．1介导的转录依赖于丝氨酸残基203的磷酸化。该丝氨酸残基定位于蛋白质的一个主要区域(AF-1)，是Erk的一种主要底物。因而，SF.1的活化可能是由MAPK信号途径介导的，即ERK使AF1磷酸化，增强了辅助