糖缀合物的化学合成
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
第 18 卷 第 9 期 2006 年 9 月
化 学 进 展
PROGRESS IN CHEMISTRY
Vol . 18 No. 9 Sep . , 2006
糖缀合物的化学合成 3
马 强1 巨 勇1 ,2 3 3 赵玉芬1
(1. 清华大学化学系 生命有机磷化学及化学生物学教育部重点实验室 北京 100084 ; 2. 兰州大学应用有机化学国家重点实验室 兰州 730000)
摘 要 本文介绍近年来各种糖缀合物化学合成的研究进展 ,包括各种糖苷键的化学合成方法以及各 种特殊复杂糖缀合物 ,如糖肽 、糖蛋白 、糖脂的化学合成策略 。
关键词 糖缀合物 糖蛋白 糖脂 化学合成 中图分类号 : O62911 文献标识码 : A 文章编号 : 10052281X(2006) 0921110211
1 糖缀合物化学合成的一般策略
糖缀合物化学合成的关键在于糖苷键的形成 。 由于糖分子中存在多个性质相近的羟基 ,同时糖苷 键的形成过程中还会产生 α和β两种异构体 ,因此 糖基化的区域选择性 、立体选择性是糖苷键化学合 成的难点 。而选择合适的保护基团 、糖基供体和活
收稿 : 2005 年 10 月 , 收修改稿 : 2005 年 12 月 3 国家自然科学基金项目 (No. 20172033 , 20542004) 、高等学校博士点基金项目 (No. 20050003104) 和北京市重点学科项目资助 3 3 通讯联系人 e2mail :juyong @tsinghua. edu. cn
近年来的研究发现 : (1) 保护基团的性质对于 糖基的反应性有影响 。C2 的供电子取代基可以活 化异头碳 ,而吸电子取代基则钝化异头碳 。通常 ,糖 环上保护基为供电子基 (如苄基和甲基) 的糖宜作
112 常见糖苷键的形成 糖苷键的形成一般有两种策略 (式 7) 。以 O2糖
苷键的合成为例 ,策略 a 是先在糖基上引入一个好 的离去基团作为糖基供体 ,然后在活化试剂的作用 下 ,由糖基受体亲核进攻特定离去位点形成糖苷键 。 方法 b 是糖羟基作为亲核试剂进攻糖基受体基团 , 形成糖苷键 。当糖羟基被氨基取代 ,则形成的就是
Boons 等[10] 发展了以 22烯丙氧基2苯乙酰基 1 作 为保护基团的方法 。该保护基团能在乙酰基 、苯甲 酰基 、42氧 代 戊 酰 基 ( lev) 等 存 在 的 情 况 下 , 在 Pd ( PPh3 ) 4和质子海绵的作用下脱除 。而脱除乙酰 基和 42氧代戊酰基的反应条件也不会影响 22烯丙氧 基2苯乙酰基 (式 2) 。
糖苷键形成的另外一个研究热点是如何实现糖
苷键的立体选择性 ,主要是从保护基团以及离去基 团的选择来实现 。Roush 等[28] 以 22去氧222碘2β2吡 喃氟代葡萄糖 7 为糖基供体 ,在温和条件下可以和 多种糖基受体发生反应 ,包括 β2羟基酮 8 ,能够高产 率 、高立体选择性地得到 β2糖苷 9 (式 8) 。2003 年 , Demchenko[29] 综述了 1 , 22顺2O2糖苷键的合成方法 。
糖基供体 。(2) 保护基团的选择对糖基化的立体选 择性有影响 。尤其是邻位保护基团的选择 ,对于糖 基化的立体选择性影响很大 。例如 22烯丙基调节的 分子内糖基配体转移能够立体选择性地合成 1 ,22顺 式糖苷键 (式 3) [11] ;而 22酰基保护下 ,则容易形成 1 , 22反式构型的糖苷键 (式 4) [12] 。
Abstract The recent synthesis progress of glycoconjugate is reviewed , including the various methods of the glycosidic bond formation by chemical synthesis and the synthesis strategies of novel complex glycoconjugates , such as glycopeptides , glycoproteins and glycolipids.
催化剂的引入和新方法的发展也是糖基化发展 中的重要问题 。例如 O’Doherty 等[22 —24] 提出了用钯 催化糖基化反应合成 O2糖苷键的新方法 ,该反应条 件温和 ,产率高 ,有很好的立体选择性 。Ghosh 等[25] 在氯化铟存在下用 22碳乙酰基甲基糖烯衍生物与一 系列脂肪醇反应立体专一地得到相应的 22碳亚甲基 氧糖苷 。2005 年很多研究小组进行了微波辅助糖 基化 的 探 索 。Bornaghi 等[26] 用 微 波 加 速 经 典 的 Fischer 糖基化反应 ,大大地提高了反应速度 ,并且简 化了实验步骤 ,同时得到很好的产率 。同样在微波 条件下 , Yoshimura 等[27] 以甲氧基为离去基团 ,高产 率地得到了新的 O2糖苷键 。随着微波化学的迅速 发展 ,这很可能是糖基化方法发展的又一个重要 突破 。
糖链具有微不均一性 ,很难从生物体内直接分 离得到纯的寡糖链和糖缀合物 。因此 ,通过生物学 和化学方法合成糖缀合物就显得尤为重要 。天然的 糖缀合物一般是通过 O2糖苷键 、N2糖苷键的形式存 在 。糖化学家们为了进一步研究糖缀合物的生物活 性 ,还合成了大量更加稳定的 S2糖苷键 、C2糖苷键 连接的糖缀合物 。本文将对糖缀合物的化学合成方 面的进展做一个简要的介绍 。
Key words glycoconjugates ; glycoproteins ; glycolipids ; chemical synthesis
糖缀合物 (glycoconjugates) 是指糖与蛋白质 、多 肽 、脂质 、核酸和抗体等生物分子以及其它小分子以 共价键相互连结而形成的化合物 。糖类在生命体内 主要以糖缀合物的形式存在 。研究表明 ,糖类除了 作为能源 (如淀粉和糖原) 或结构组分 (如蛋白聚糖 或纤维素) ,还担负着极为重要的生物功能[1 ,2] 。越 来越多的事实证明 ,糖缀合物中的糖链部分是生物 体内重要的信息分子 ,它特殊的结构特征在分子识 别中起着举足轻重的作用 。糖缀合物还是体内重要 的抗原决定簇 ,人的血型差异就是由糖蛋白上一个 末端糖残基决定的 。同时 ,糖缀合物 (如糖脂和糖蛋 白) 还是复杂细胞活动的调节器 。因此 ,近年来糖缀 合物成为化学生物学的一个新的研究热点 ,以糖链 和糖缀合物为主题的专著和有关的研究综述也逐年 增多[3 —8] 。
11212 N2糖苷键的形成 N2糖苷键主要是通过氨基糖作为亲核试剂进
攻糖基受体基团形成 ,而氨基糖的形成最经典的方 法是 Jeanloz 等[30] 发现的叠氮还原法 。叠氮基可以 通过 PdΠC、林德拉催化剂 、PtO2 、兰尼镍或者在三乙 胺或甲醇存在下用二硫丙烷还原为氨基 。2003 年 , Chandrasekaran 等[31] 发现在四巯基钼酸盐作用下能 够选择性地还原多个叠氮取代基中的一个 。叠氮代 糖可 以 通 过 卤 代 糖 、烯 糖 、唑 啉 代 糖 等 叠 氮 化 得 到[33] 。此外 ,氨基糖还可以通过糖基异氰酸酯[34] 、 正戊烯基糖[35 ,36] 合成 。
Kong 等[13] 发现 32O2烯丙基222O2苯甲酰24 ,62苄 叉212硫代半乳糖 2 作为糖基供体 ,与 2 ,3 ,4 ,2三2O2 苯甲酰2β2D2葡萄糖 3 的糖基化只得到 α连接产物 4 。这与邻位苯甲酰基的邻基参与作用效果相反 。 研究表明是 4 ,6 位苄叉保护导致了 α立体专一性 (式 5) 。Linhardt 等[14] 还用 2 位或 2 ,4 位羟基未保 护的硫醇代糖 5 作为原料 ,以很高的产率立体专一 地合成了皂角甙 6 ,没有出现寡糖产物 (式 6) 。而用 3 位羟基未保护的原料则大量得到寡糖产物 。以上 例子说明保护基团对于糖基化的立体选择性影响十 分复杂 ,有时即使是空间距离最远的保护基团也会 对糖基化产生很大的影响[15 ,16] ,现在对这种影响还 无法做到准确预测 。
Department of Chemistry , Tsinghua University , Beijing 100084 , China ; 2. State Key Laboratory of Applied Organic Chemistry , Lanzhou University , Lanzhou 730000 , China)
·1112 ·
Baidu Nhomakorabea化 学 进 展
N2糖苷键 。一般 N2糖苷键的合成以这种策略为主 。 下面分别介绍常见的 O 、N 、S 、P2糖苷键的化学合 成方法 。
第 18 卷
11211 O2糖苷键的形成 O2糖苷键的形成有很多种方法 :经典的糖基供
体有 Koenigs 和 Knorr[3 —5] 发现的溴代糖 、氯代糖以及 改进的氟代糖 ;三氯乙酰亚氨基糖 ;含硫试剂 ,如芳 基硫代糖 、烷基硫代糖等 ;含磷试剂如磷酸酯和亚磷 酸酯取代的糖等 ,以及 Fraser2Reid 等[17] 发现的正戊 烯基糖 ;Danishefsky 等[18] 发现的烯糖等 。这些试剂 大多有比较成熟的应用条件[3 —5] 。
近年 来 , 发 现 了 一 些 比 较 新 颖 的 糖 基 供 体 。 Gervay2Hague 等[17 —19] 以碘代糖作为糖基供体合成了 一系列六糖分子 ,并且在温和条件下合成了叠氮取 代的糖 ,这是形成 N2糖苷键的重要前体 。氨基甲酸 基糖也是一种很有应用潜力的糖基供体 ,它具有合 成简单 、稳定的特点 ,在一锅法糖基化的反应中已经 得到了大量使用[20 ,21] 。
目前 ,糖的保护已经有很多成熟的方法 ,可以做 到选择性地保护某个羟基 ,或者某几个羟基 。也可 以选择性地脱除保护基团而裸露某个特定位点的羟 基 。所谓“正交 (orthogonal) ”的保护策略是指用几 种不同的保护基团保护一个糖分子的各个羟基 ,通 过控制脱保护条件 ,选择性地依次裸露糖的不同反 应位点 ,进而引入不同的基团 。尽管已经有很多保 护方法可供选择 ,但还是不能充分满足糖的化学合 成发展要求 ,近年来糖化学家们又发展了很多新颖 的保护方法 。2004 年 , Komba 等[9] 提出以多聚氨基 酸衍生物为羟基保护基团 。该方法优点在于根据聚 合的氨基酸数目不同 ,用同样的脱保护方法可以依 次选择性地脱除不同位点的保护基团 (式 1) 。
第9期
马 强等 糖缀合物的化学合成
·1111 ·
化条件则是立体专一的合成糖苷键的关键 。糖缀合 物化学合成的一般策略和一些最新进展简介如下 。 111 保护基团
糖的保护是糖缀合物合成以及糖链合成的第一 步 。糖的保护基团分为以下几大类 : (1) 成醚类保护 基团 ,典型的有苯甲醚 、烯丙醚 、三苯甲醚和硅醚等 ; (2) 成酯类保护基团 ,典型的有乙酸酯和苯甲酸酯 等 ; (3) 成缩醛类保护基团 ,典型的有苄叉缩醛 、丙 叉缩醛和环己21 ,22二缩醛等 ; (4) 胺类保护基团 ,典 型的有邻苯二甲酰亚胺和叠氮基等 。
Chemical Synthesis of Glycoconjugates
Ma Qiang1 J u Yong1 ,2 3 3 Zhao Yufen1 (1. The Key Laboratory of Bioorganic Phosphorus Chemistry & Chemical Biology of Ministry of Education ,
有些糖基受体氮原子也可以直接进攻糖基供体 形成 N2糖苷键 ,一般氮杂芳环上的氮原子可以用此 类方法 。Kuethe 等[37] 以 2 ,2′2双吲哚衍生物 10 为原 料 ,直接亲核进攻糖基供体 11 得到具有抗真菌活性 的天然产物 tjipanazole E 12 (式 9) 。
化 学 进 展
PROGRESS IN CHEMISTRY
Vol . 18 No. 9 Sep . , 2006
糖缀合物的化学合成 3
马 强1 巨 勇1 ,2 3 3 赵玉芬1
(1. 清华大学化学系 生命有机磷化学及化学生物学教育部重点实验室 北京 100084 ; 2. 兰州大学应用有机化学国家重点实验室 兰州 730000)
摘 要 本文介绍近年来各种糖缀合物化学合成的研究进展 ,包括各种糖苷键的化学合成方法以及各 种特殊复杂糖缀合物 ,如糖肽 、糖蛋白 、糖脂的化学合成策略 。
关键词 糖缀合物 糖蛋白 糖脂 化学合成 中图分类号 : O62911 文献标识码 : A 文章编号 : 10052281X(2006) 0921110211
1 糖缀合物化学合成的一般策略
糖缀合物化学合成的关键在于糖苷键的形成 。 由于糖分子中存在多个性质相近的羟基 ,同时糖苷 键的形成过程中还会产生 α和β两种异构体 ,因此 糖基化的区域选择性 、立体选择性是糖苷键化学合 成的难点 。而选择合适的保护基团 、糖基供体和活
收稿 : 2005 年 10 月 , 收修改稿 : 2005 年 12 月 3 国家自然科学基金项目 (No. 20172033 , 20542004) 、高等学校博士点基金项目 (No. 20050003104) 和北京市重点学科项目资助 3 3 通讯联系人 e2mail :juyong @tsinghua. edu. cn
近年来的研究发现 : (1) 保护基团的性质对于 糖基的反应性有影响 。C2 的供电子取代基可以活 化异头碳 ,而吸电子取代基则钝化异头碳 。通常 ,糖 环上保护基为供电子基 (如苄基和甲基) 的糖宜作
112 常见糖苷键的形成 糖苷键的形成一般有两种策略 (式 7) 。以 O2糖
苷键的合成为例 ,策略 a 是先在糖基上引入一个好 的离去基团作为糖基供体 ,然后在活化试剂的作用 下 ,由糖基受体亲核进攻特定离去位点形成糖苷键 。 方法 b 是糖羟基作为亲核试剂进攻糖基受体基团 , 形成糖苷键 。当糖羟基被氨基取代 ,则形成的就是
Boons 等[10] 发展了以 22烯丙氧基2苯乙酰基 1 作 为保护基团的方法 。该保护基团能在乙酰基 、苯甲 酰基 、42氧 代 戊 酰 基 ( lev) 等 存 在 的 情 况 下 , 在 Pd ( PPh3 ) 4和质子海绵的作用下脱除 。而脱除乙酰 基和 42氧代戊酰基的反应条件也不会影响 22烯丙氧 基2苯乙酰基 (式 2) 。
糖苷键形成的另外一个研究热点是如何实现糖
苷键的立体选择性 ,主要是从保护基团以及离去基 团的选择来实现 。Roush 等[28] 以 22去氧222碘2β2吡 喃氟代葡萄糖 7 为糖基供体 ,在温和条件下可以和 多种糖基受体发生反应 ,包括 β2羟基酮 8 ,能够高产 率 、高立体选择性地得到 β2糖苷 9 (式 8) 。2003 年 , Demchenko[29] 综述了 1 , 22顺2O2糖苷键的合成方法 。
糖基供体 。(2) 保护基团的选择对糖基化的立体选 择性有影响 。尤其是邻位保护基团的选择 ,对于糖 基化的立体选择性影响很大 。例如 22烯丙基调节的 分子内糖基配体转移能够立体选择性地合成 1 ,22顺 式糖苷键 (式 3) [11] ;而 22酰基保护下 ,则容易形成 1 , 22反式构型的糖苷键 (式 4) [12] 。
Abstract The recent synthesis progress of glycoconjugate is reviewed , including the various methods of the glycosidic bond formation by chemical synthesis and the synthesis strategies of novel complex glycoconjugates , such as glycopeptides , glycoproteins and glycolipids.
催化剂的引入和新方法的发展也是糖基化发展 中的重要问题 。例如 O’Doherty 等[22 —24] 提出了用钯 催化糖基化反应合成 O2糖苷键的新方法 ,该反应条 件温和 ,产率高 ,有很好的立体选择性 。Ghosh 等[25] 在氯化铟存在下用 22碳乙酰基甲基糖烯衍生物与一 系列脂肪醇反应立体专一地得到相应的 22碳亚甲基 氧糖苷 。2005 年很多研究小组进行了微波辅助糖 基化 的 探 索 。Bornaghi 等[26] 用 微 波 加 速 经 典 的 Fischer 糖基化反应 ,大大地提高了反应速度 ,并且简 化了实验步骤 ,同时得到很好的产率 。同样在微波 条件下 , Yoshimura 等[27] 以甲氧基为离去基团 ,高产 率地得到了新的 O2糖苷键 。随着微波化学的迅速 发展 ,这很可能是糖基化方法发展的又一个重要 突破 。
糖链具有微不均一性 ,很难从生物体内直接分 离得到纯的寡糖链和糖缀合物 。因此 ,通过生物学 和化学方法合成糖缀合物就显得尤为重要 。天然的 糖缀合物一般是通过 O2糖苷键 、N2糖苷键的形式存 在 。糖化学家们为了进一步研究糖缀合物的生物活 性 ,还合成了大量更加稳定的 S2糖苷键 、C2糖苷键 连接的糖缀合物 。本文将对糖缀合物的化学合成方 面的进展做一个简要的介绍 。
Key words glycoconjugates ; glycoproteins ; glycolipids ; chemical synthesis
糖缀合物 (glycoconjugates) 是指糖与蛋白质 、多 肽 、脂质 、核酸和抗体等生物分子以及其它小分子以 共价键相互连结而形成的化合物 。糖类在生命体内 主要以糖缀合物的形式存在 。研究表明 ,糖类除了 作为能源 (如淀粉和糖原) 或结构组分 (如蛋白聚糖 或纤维素) ,还担负着极为重要的生物功能[1 ,2] 。越 来越多的事实证明 ,糖缀合物中的糖链部分是生物 体内重要的信息分子 ,它特殊的结构特征在分子识 别中起着举足轻重的作用 。糖缀合物还是体内重要 的抗原决定簇 ,人的血型差异就是由糖蛋白上一个 末端糖残基决定的 。同时 ,糖缀合物 (如糖脂和糖蛋 白) 还是复杂细胞活动的调节器 。因此 ,近年来糖缀 合物成为化学生物学的一个新的研究热点 ,以糖链 和糖缀合物为主题的专著和有关的研究综述也逐年 增多[3 —8] 。
11212 N2糖苷键的形成 N2糖苷键主要是通过氨基糖作为亲核试剂进
攻糖基受体基团形成 ,而氨基糖的形成最经典的方 法是 Jeanloz 等[30] 发现的叠氮还原法 。叠氮基可以 通过 PdΠC、林德拉催化剂 、PtO2 、兰尼镍或者在三乙 胺或甲醇存在下用二硫丙烷还原为氨基 。2003 年 , Chandrasekaran 等[31] 发现在四巯基钼酸盐作用下能 够选择性地还原多个叠氮取代基中的一个 。叠氮代 糖可 以 通 过 卤 代 糖 、烯 糖 、唑 啉 代 糖 等 叠 氮 化 得 到[33] 。此外 ,氨基糖还可以通过糖基异氰酸酯[34] 、 正戊烯基糖[35 ,36] 合成 。
Kong 等[13] 发现 32O2烯丙基222O2苯甲酰24 ,62苄 叉212硫代半乳糖 2 作为糖基供体 ,与 2 ,3 ,4 ,2三2O2 苯甲酰2β2D2葡萄糖 3 的糖基化只得到 α连接产物 4 。这与邻位苯甲酰基的邻基参与作用效果相反 。 研究表明是 4 ,6 位苄叉保护导致了 α立体专一性 (式 5) 。Linhardt 等[14] 还用 2 位或 2 ,4 位羟基未保 护的硫醇代糖 5 作为原料 ,以很高的产率立体专一 地合成了皂角甙 6 ,没有出现寡糖产物 (式 6) 。而用 3 位羟基未保护的原料则大量得到寡糖产物 。以上 例子说明保护基团对于糖基化的立体选择性影响十 分复杂 ,有时即使是空间距离最远的保护基团也会 对糖基化产生很大的影响[15 ,16] ,现在对这种影响还 无法做到准确预测 。
Department of Chemistry , Tsinghua University , Beijing 100084 , China ; 2. State Key Laboratory of Applied Organic Chemistry , Lanzhou University , Lanzhou 730000 , China)
·1112 ·
Baidu Nhomakorabea化 学 进 展
N2糖苷键 。一般 N2糖苷键的合成以这种策略为主 。 下面分别介绍常见的 O 、N 、S 、P2糖苷键的化学合 成方法 。
第 18 卷
11211 O2糖苷键的形成 O2糖苷键的形成有很多种方法 :经典的糖基供
体有 Koenigs 和 Knorr[3 —5] 发现的溴代糖 、氯代糖以及 改进的氟代糖 ;三氯乙酰亚氨基糖 ;含硫试剂 ,如芳 基硫代糖 、烷基硫代糖等 ;含磷试剂如磷酸酯和亚磷 酸酯取代的糖等 ,以及 Fraser2Reid 等[17] 发现的正戊 烯基糖 ;Danishefsky 等[18] 发现的烯糖等 。这些试剂 大多有比较成熟的应用条件[3 —5] 。
近年 来 , 发 现 了 一 些 比 较 新 颖 的 糖 基 供 体 。 Gervay2Hague 等[17 —19] 以碘代糖作为糖基供体合成了 一系列六糖分子 ,并且在温和条件下合成了叠氮取 代的糖 ,这是形成 N2糖苷键的重要前体 。氨基甲酸 基糖也是一种很有应用潜力的糖基供体 ,它具有合 成简单 、稳定的特点 ,在一锅法糖基化的反应中已经 得到了大量使用[20 ,21] 。
目前 ,糖的保护已经有很多成熟的方法 ,可以做 到选择性地保护某个羟基 ,或者某几个羟基 。也可 以选择性地脱除保护基团而裸露某个特定位点的羟 基 。所谓“正交 (orthogonal) ”的保护策略是指用几 种不同的保护基团保护一个糖分子的各个羟基 ,通 过控制脱保护条件 ,选择性地依次裸露糖的不同反 应位点 ,进而引入不同的基团 。尽管已经有很多保 护方法可供选择 ,但还是不能充分满足糖的化学合 成发展要求 ,近年来糖化学家们又发展了很多新颖 的保护方法 。2004 年 , Komba 等[9] 提出以多聚氨基 酸衍生物为羟基保护基团 。该方法优点在于根据聚 合的氨基酸数目不同 ,用同样的脱保护方法可以依 次选择性地脱除不同位点的保护基团 (式 1) 。
第9期
马 强等 糖缀合物的化学合成
·1111 ·
化条件则是立体专一的合成糖苷键的关键 。糖缀合 物化学合成的一般策略和一些最新进展简介如下 。 111 保护基团
糖的保护是糖缀合物合成以及糖链合成的第一 步 。糖的保护基团分为以下几大类 : (1) 成醚类保护 基团 ,典型的有苯甲醚 、烯丙醚 、三苯甲醚和硅醚等 ; (2) 成酯类保护基团 ,典型的有乙酸酯和苯甲酸酯 等 ; (3) 成缩醛类保护基团 ,典型的有苄叉缩醛 、丙 叉缩醛和环己21 ,22二缩醛等 ; (4) 胺类保护基团 ,典 型的有邻苯二甲酰亚胺和叠氮基等 。
Chemical Synthesis of Glycoconjugates
Ma Qiang1 J u Yong1 ,2 3 3 Zhao Yufen1 (1. The Key Laboratory of Bioorganic Phosphorus Chemistry & Chemical Biology of Ministry of Education ,
有些糖基受体氮原子也可以直接进攻糖基供体 形成 N2糖苷键 ,一般氮杂芳环上的氮原子可以用此 类方法 。Kuethe 等[37] 以 2 ,2′2双吲哚衍生物 10 为原 料 ,直接亲核进攻糖基供体 11 得到具有抗真菌活性 的天然产物 tjipanazole E 12 (式 9) 。