抗菌药的PKPD理论
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• 药效动力学(Pharmacodynamics,PD) • 研究药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物毒性的关系。
• 对于抗菌药物而言，研究抗菌药抗菌活性变化的时间过程，这是抗菌药学的 核心问题，与临床疗效有着直接关系，它决定了达到成功治疗的给药剂量和 给药方法，为此必须将药代动力学和药效动力学两者结合起来。
• 最小抑菌浓度(minimum inhibitory concentration , MIC)
是抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数，是指引起细菌肉眼观察 下未见生长的药物最低浓度。
• 最小杀菌浓度(minimum bactericidal concentration ,MBC)
是能使活细菌数量减少到起始数量的0.1%的药物最低浓度，该指标亦常 作为描述药物抗菌活性的主要定量指标。
药代动力学参数
• 生物利用度(F) • 峰浓度(Cmax，Cpeak) • 达峰时间(Tmax 或Tpeak ) • 表观分布容积(Vd) • 半衰期(T1／2) • 清除率(CL) • 消除速率常数(Ke) • 血药浓度——时间曲线下面积(AUC)
Cmax
T1/2 β AUC
抗菌药药效动力学参数
• PA SME较之PAE更符合体内情况 • 亚抑浓度下可导致细菌慢生长并有形态改变 • Sub-MIC的后效应在体内长于体外。
PAE、PA SME和SME三者的关系
图一
抗菌药药效动力学参数
• 抗菌素后白细胞活性增强效应
(Postantibiotic Leukocyte enhancement,PALE)
抗菌药的PK/PD理论 及其临床应用
南京医科大学第一附属医院 抗菌药药效动力学研究室 童明庆
抗菌药PK/PD理论的产生背景
近十多年来，人们在临床实践中发现许多口服抗菌药物按照NCCLS药敏试 验的分界点来判断药敏试验结果，常常与药代动力学、微生物学以及临床结果 不符。
这一发现引起了实验和临床抗感染专家的重视，他们努力探索，希望在药 代动力学(PK)和药效动力学(PD)模型的基础上，将临床转归，致病菌是否清除 以及药敏试验结果结合起来，以建立一个全新的方法来指导临床用药。
• 对于G＋球菌，所有抗生素都有PAE； • 对于G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有延长的PAE • 短PAE或无PAE见于β -内酰胺类对G-菌，例外的是碳青霉烯类，它们对绿脓
假单胞菌的PAE延长。
抗菌药药效动力学参数
• 亚抑菌浓度下的抗生素后效应(PA SME)
• 是指细菌暴露于高浓度(10×MIC)抗菌药后，在低于MIC的药物浓度下，数 量增加十倍(1log10单位)所需的时间(与对照组的差)。PA SME的意义与PAE 相似，不同的是将细菌暴露于高浓度抗菌药物后，继续置于低药物浓度 (<MIC)下，观察其再生长的延迟相。
• 浓度依赖的杀菌剂 抗生素后效应长，浓度与杀菌活性正相关，主要参数为24-hr AUC/MIC 或 Peak/MIC,如氨基甙类、喹诺酮类、 万古霉素、甲硝唑类和阿奇霉素等
• 时间依赖的杀菌剂 杀菌率在低倍MIC时即已饱和(通常4～5×MIC)，在此浓度以上杀菌速度及 强度不再增加，主要参数为Time>MIC，如β -内酰胺类，大环内酯类(除外 阿奇霉素)、克林霉素等。
• 抗菌药药效学研究表明：各种（哺乳）动物间在PK和PD参数和疗效 上十分相似，同时临床效果和细菌学疗效上也十分相似或相关。因 此，动物感染模型实验性治疗效果的观察，可用来作为抗菌药（疗 效）分类的依据。亦可作为人体剂量设计的参考或参照。
抗生素的PK/PD分类
Shah等将抗菌药分成两个基本的杀菌活性模式，或称作为两个 群:
• 通常抑菌剂均有较高的MIC／MBC，如氨基甙类、四环素类和氯霉素。 • 通常杀菌剂的MIC／MBC比值较低，如喹诺酮类，β－内酰胺类。
PAE,PA SME,PALE:判断抗菌药的持续效应 杀菌曲线：观察杀菌曲线是否在高浓度（如4～5MIC）呈现饱和 动物（体内）实验的证实
抗菌药（疗效）分类的实验性证实— 动物感染模型的实验性治疗
在一些抗菌药物的作用后，白细胞吞噬活性或胞内杀菌作用表 现出明显的增强，这可以看作是另一种形式的抗生素后效应，表型 是PAE延长(体内和体外)。阿奇霉素的PALE较强，这是它不同于其 他大环内酯类抗生素的一个重要原因，产生较长PAEs的抗菌药倾向 于显示最大的PALE，氨基甙类和喹诺酮类在白细胞存在时，通常可 使PAE延长一倍(对于G-菌)，但白细胞对PAE小的抗生素，如β -内酰 胺类未见有明显的增强效果。
抗菌药药效动力学参数 —— MIC and MBC参数的不足
MIC和MBC反映的是抗菌药的(体外)抗菌活性或抗菌潜能，但不 能反映抗菌活性在体内的时间过程。
• 例如MBC不能提供抗菌药的杀菌速度，不能预言增加药物浓度是否可以提高 杀菌速度
• MIC也不能反映细菌在接触抗菌药物后，被抑制的状态能持续多少时间。
抗菌药药效动力wenku.baidu.com参数
• 杀菌曲线(time-kill curves): 将不同浓度(如1／2、1、4、16、64MIC)的抗菌药物加入菌液
中，于不同时间取菌药混合物作菌落计数，绘制时间——菌浓度曲线， 即杀菌曲线
抗菌药的PK/PD分类
抗菌药PK/PD分类的依据（药效动力学参数）: MBC/MIC:判断杀菌剂和抑菌剂。
抗菌药药效动力学参数
• 抗生素后效应(postantibiotic effect ，PAE)
• 是指细菌暴露于抗菌药后，在洗去抗菌药的情况下，数量增加十倍(1log10 单位)所需的时间(与对照组的差)。PAE的大小反映抗生素作用后细菌再生 长延迟相的长短，亦反映抗菌药作用于细菌后的持续抑制作用，故而又称 持续效应(Persistent effects)
在专家学者们的努力下，这一研究工作取得了许多卓著的成就和发现，一 个全新的抗菌药PK／PD理论呈现在我们的面前。
抗菌药临床药理学的研究范畴
• 药代动力学(Pharmacokinetics,PK) • 研究抗菌药的吸收、分布和清除，这三个方面结合在一起决定着药物在 血清、体液和组织中浓度的时间过程，这一过程与药物的剂量有一定的 关系。
• 对于抗菌药物而言，研究抗菌药抗菌活性变化的时间过程，这是抗菌药学的 核心问题，与临床疗效有着直接关系，它决定了达到成功治疗的给药剂量和 给药方法，为此必须将药代动力学和药效动力学两者结合起来。
• 最小抑菌浓度(minimum inhibitory concentration , MIC)
是抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数，是指引起细菌肉眼观察 下未见生长的药物最低浓度。
• 最小杀菌浓度(minimum bactericidal concentration ,MBC)
是能使活细菌数量减少到起始数量的0.1%的药物最低浓度，该指标亦常 作为描述药物抗菌活性的主要定量指标。
药代动力学参数
• 生物利用度(F) • 峰浓度(Cmax，Cpeak) • 达峰时间(Tmax 或Tpeak ) • 表观分布容积(Vd) • 半衰期(T1／2) • 清除率(CL) • 消除速率常数(Ke) • 血药浓度——时间曲线下面积(AUC)
Cmax
T1/2 β AUC
抗菌药药效动力学参数
• PA SME较之PAE更符合体内情况 • 亚抑浓度下可导致细菌慢生长并有形态改变 • Sub-MIC的后效应在体内长于体外。
PAE、PA SME和SME三者的关系
图一
抗菌药药效动力学参数
• 抗菌素后白细胞活性增强效应
(Postantibiotic Leukocyte enhancement,PALE)
抗菌药的PK/PD理论 及其临床应用
南京医科大学第一附属医院 抗菌药药效动力学研究室 童明庆
抗菌药PK/PD理论的产生背景
近十多年来，人们在临床实践中发现许多口服抗菌药物按照NCCLS药敏试 验的分界点来判断药敏试验结果，常常与药代动力学、微生物学以及临床结果 不符。
这一发现引起了实验和临床抗感染专家的重视，他们努力探索，希望在药 代动力学(PK)和药效动力学(PD)模型的基础上，将临床转归，致病菌是否清除 以及药敏试验结果结合起来，以建立一个全新的方法来指导临床用药。
• 对于G＋球菌，所有抗生素都有PAE； • 对于G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有延长的PAE • 短PAE或无PAE见于β -内酰胺类对G-菌，例外的是碳青霉烯类，它们对绿脓
假单胞菌的PAE延长。
抗菌药药效动力学参数
• 亚抑菌浓度下的抗生素后效应(PA SME)
• 是指细菌暴露于高浓度(10×MIC)抗菌药后，在低于MIC的药物浓度下，数 量增加十倍(1log10单位)所需的时间(与对照组的差)。PA SME的意义与PAE 相似，不同的是将细菌暴露于高浓度抗菌药物后，继续置于低药物浓度 (<MIC)下，观察其再生长的延迟相。
• 浓度依赖的杀菌剂 抗生素后效应长，浓度与杀菌活性正相关，主要参数为24-hr AUC/MIC 或 Peak/MIC,如氨基甙类、喹诺酮类、 万古霉素、甲硝唑类和阿奇霉素等
• 时间依赖的杀菌剂 杀菌率在低倍MIC时即已饱和(通常4～5×MIC)，在此浓度以上杀菌速度及 强度不再增加，主要参数为Time>MIC，如β -内酰胺类，大环内酯类(除外 阿奇霉素)、克林霉素等。
• 抗菌药药效学研究表明：各种（哺乳）动物间在PK和PD参数和疗效 上十分相似，同时临床效果和细菌学疗效上也十分相似或相关。因 此，动物感染模型实验性治疗效果的观察，可用来作为抗菌药（疗 效）分类的依据。亦可作为人体剂量设计的参考或参照。
抗生素的PK/PD分类
Shah等将抗菌药分成两个基本的杀菌活性模式，或称作为两个 群:
• 通常抑菌剂均有较高的MIC／MBC，如氨基甙类、四环素类和氯霉素。 • 通常杀菌剂的MIC／MBC比值较低，如喹诺酮类，β－内酰胺类。
PAE,PA SME,PALE:判断抗菌药的持续效应 杀菌曲线：观察杀菌曲线是否在高浓度（如4～5MIC）呈现饱和 动物（体内）实验的证实
抗菌药（疗效）分类的实验性证实— 动物感染模型的实验性治疗
在一些抗菌药物的作用后，白细胞吞噬活性或胞内杀菌作用表 现出明显的增强，这可以看作是另一种形式的抗生素后效应，表型 是PAE延长(体内和体外)。阿奇霉素的PALE较强，这是它不同于其 他大环内酯类抗生素的一个重要原因，产生较长PAEs的抗菌药倾向 于显示最大的PALE，氨基甙类和喹诺酮类在白细胞存在时，通常可 使PAE延长一倍(对于G-菌)，但白细胞对PAE小的抗生素，如β -内酰 胺类未见有明显的增强效果。
抗菌药药效动力学参数 —— MIC and MBC参数的不足
MIC和MBC反映的是抗菌药的(体外)抗菌活性或抗菌潜能，但不 能反映抗菌活性在体内的时间过程。
• 例如MBC不能提供抗菌药的杀菌速度，不能预言增加药物浓度是否可以提高 杀菌速度
• MIC也不能反映细菌在接触抗菌药物后，被抑制的状态能持续多少时间。
抗菌药药效动力wenku.baidu.com参数
• 杀菌曲线(time-kill curves): 将不同浓度(如1／2、1、4、16、64MIC)的抗菌药物加入菌液
中，于不同时间取菌药混合物作菌落计数，绘制时间——菌浓度曲线， 即杀菌曲线
抗菌药的PK/PD分类
抗菌药PK/PD分类的依据（药效动力学参数）: MBC/MIC:判断杀菌剂和抑菌剂。
抗菌药药效动力学参数
• 抗生素后效应(postantibiotic effect ，PAE)
• 是指细菌暴露于抗菌药后，在洗去抗菌药的情况下，数量增加十倍(1log10 单位)所需的时间(与对照组的差)。PAE的大小反映抗生素作用后细菌再生 长延迟相的长短，亦反映抗菌药作用于细菌后的持续抑制作用，故而又称 持续效应(Persistent effects)
在专家学者们的努力下，这一研究工作取得了许多卓著的成就和发现，一 个全新的抗菌药PK／PD理论呈现在我们的面前。
抗菌药临床药理学的研究范畴
• 药代动力学(Pharmacokinetics,PK) • 研究抗菌药的吸收、分布和清除，这三个方面结合在一起决定着药物在 血清、体液和组织中浓度的时间过程，这一过程与药物的剂量有一定的 关系。