手性分子的合成方法及研究进展

手性分子的合成方法及研究进展

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摘要：本文主要将手性药物的合成方法分为了两大类，并分别列举了一些方法，其中详细介绍了手性源合成以及酶法获得手性化合物两种方法，并通过对方法的介绍简述了手性化合物的研究进展。

关键词：手性化合物、合成、研究进展

手性是自然界最重要的属性之一，分子手性识别在生命活动中起着极为重要的作用。同一化合物的两个对映体之间不仅具有不同的光学性质和物理化学性质,而且它们具有不同的生物活性，比如在药理上,药物作用包括酶的抑制、膜的传递、受体结合等,均和药物的立体化学有关；手性药物的对映体的生物学活性、毒性、代谢和药物素质完全不同。获得手性化合物的方法，不外乎非生物法和生物法两种。

一、非生物法

非生物催化主要是指采用化学控制等手段来获得手性化合物，它主要包括不对称合成法、手性源合成、选择吸附拆分法、结晶法拆分、化学拆分法、动力学拆分、色谱分离等。下面主要介绍手性源合成：

手性源合成或者手性底物的诱导，该方法被称为第一代手性合成方法,亦称为底物控制法。它是通过底物中原有手性的诱导，在产物中形成新的手性中心。可简略表述为：原料为手性化合物A*，经不对称反应,得到另一手性化合物B*，即手性原料转化为反映产物。

美国Scripps 研究所Wong等曾报道了利用阿拉伯糖来合成L-N-乙酰神经氨酸的方法，该方法便是极其巧妙的利用了手性源合成。

阿拉伯糖是一个醛糖，它开环后的醛基与氨基化合物得到Schiff 碱中间体，硼酸衍生物上的乙烯基以富电子碳原子于Schiff碱上的碳原子发生亲核进攻，得到烯烃衍生物中间体，氨基用酸酐保护，总产率55%, de%为99%。烯烃衍生物中间体与硝酮衍生物进行1,3偶极环加成，得到氮氧五元环化合物，加成过程立体选择性较好，90%的产物是立体控制的。氮氧物五元环化合物经过脱质子化得到西佛碱中间体，水解后即得到L-N-乙酰神经氨酸（如图）。

二、生物法

生物催化主要是指采用天然化合物、酶催化或微生物催化来获得手性化合物，它主要包括从天然物中提取、酶法获得手性化合物、微生物法获得手性化合物、应用催化抗体获得手性化合物、应用现代生物技术获得手性化合物等。下面主要介绍酶法获得手性化合物：

酶作为生物催化剂，与化学催化剂相比具有更多的优点。它催化条件温和，一般在接近中性的水溶液中和室温条件下催化反应；具有极高的催化效率和反应速度，通常可比化学催化的反应高1010倍；更重要的是，酶催化具有高度的底物、区域、位点和立体化学性，因此副反应少，产率很高。目前，利用酶催化反应制备手性化合物的方法主要有以下几种，如表1所示：

表1酶催化反应制备手性化合物的方法

类别起始物最大理论产率酶类

对映体拆分外消旋产物或衍生物50% 水解酶类, 氧化还原酶类

不对称合成潜手性化合物100% 裂解酶类, 连接酶类, 水解酶类, 氧化还原酶类去外消旋化外消旋底物100% 解酶类, 氧化还原酶类, 裂解酶类, 异构酶类手性集中光学活性底物100% 裂解酶类, 转移酶类

立体转化消旋底物100% 氧化还原酶类, 连接酶类根据发表的文献统计，手性化合物和药物生物合成和拆分研究中各种酶的比例是不一致的，水解酶应用较多。如果使用纯氧化还原酶催化，则需要在反应体系中加入辅助因子，这在实际应用上是很不经济的。因此，获得手性化合物的方法主要有酶法拆分和酶法不对称合成两种。

1、酶法拆分外消旋体

这种方法在医药和氨基酸工业中有较多应用。萘普生是一种销售额很高的非甾体抗炎药物，其(S)构型抗炎活性是(R)异物体的28倍。以前市售的(S)一萘普生是用化学拆分方法得到的，由于专利已经在1993年底失效。在此之前，多家公司都在努力发展这一高值产品的制备新方法，特别是不对称合成方法，如孟山都公司利用电化学方法及不对称氢化反应，杜邦公司利用不对称氢氰化反应；意大利Zambon公司则利用缩酮的不对称溴化和重排反应颇具有实用价值。意大利的Battistel等用固定于载体Amberlite XAD- 7上的圆柱状假丝酵母脂肪酶对萘普生的乙氧基乙酯进行水解拆分，并对温度、底物浓度和产物抑制等进行了研究，最后使用500ml的柱式反应器，在连续进行了1200h的反应后，得到了18kg的光学纯(S)-萘普生，酶活性几乎无甚损失。

2、酶法不对称合成

近年来发展的生物不对称合成法是直接将前体转化为所需要的手性化合物，产物光学活性纯度高，转化率可接近100%。因此该法更简单，更具有工业化价值。

(S) - broxatherol 是自肾上腺素刺激剂，用于治疗哮喘，(S)对映体的疗效至少是(R)对映体的100倍。利用布氏热厌氧菌Ther- moaerobium brockii的醇脱氢酶(TBADH)将化合物的羰基选择性还原产生(S) - broxatherol。由于反应过程消耗辅酶NADPH，需要在反应体系中加入异丙醇，作为电子给体在醇脱氢酶作用下将产生的NADP+还原，使NADPH再生，可以使目的反应继续下去。

尽管酶法获得手性化合物的研究和开发已取得长足的进步，但目前能真正用这种方法制备并已用于工业化生产的手性化合物类型不够多，其主要原因有：(1) 可以利用的酶制剂品种有限；（2）酶在剧烈反应条件下容易失活；（3）酶制剂相对较贵。所以，工业上一般采用微生物法来进行合成很少直接采用酶法。

三、结束语

近年来，双金属催化方法取得了相当大的进展，已经证明双功能或多功能协同作用的不对称催化在各种各样的对映选择性反应中的高效性，一些关于选择性或活性的独特发现体现了双金属催化剂协同活化底物的潜在优势．另外，由手性科学产生出的不对称合成方法学，如不对称放大，手性活化、手性组合化学、手性固载，手性有机小分子催化等概念也将为手性药物的发展提供新的研究方向。相信手性化合物的合成方法将继续成为21世纪有机化学研究的热点，并将进一步拓展到超分子化学和化学生物学的研究中，并将在高技术领域发挥重要作用。

参考文献: 徐寿昌主编, 有机化学, 北京: 高等教育出版社, 1986, 322-340.

汪小兰编, 有机化学, 高等教育出版社, 1994

王乃兴，利用天然手性源合成复杂手性化合物的方法，2009-