NCCN 2016 黑色素瘤指南

NCCN 2016 指南：黑色素瘤的诊疗

2015 年11 月NCCN 对其黑色素瘤指南作了更新，现将其更新及内容总结如下。

更新

1. 目前研究只证实大剂量易普利姆玛改善无复发生存，尚未证实其延长总生存的作用，仍推荐III 期黑色素瘤（前哨和临床淋巴结阳性）辅助治疗中可采用大剂量易普利姆玛治疗，但要注意副作用。

2. 可以在病灶内注射疱疹病毒治疗（T-VEC）。

3. 转移性或不可切除疾病的一线治疗中推荐威罗非尼+ 克比替尼（cobimetini b）作为优选治疗方案，亦可作为二线或后续治疗选择，与单药威罗非尼相比改善无病生存，对总生存的作用尚不清楚。

4. 对原发皮肤黑色素瘤不推荐遗传学检查，没有远处转移时也不推荐BRAF 检测。

5. 单纯促纤维增生性恶性黑色素瘤前哨淋巴结阳性的标准和预后意义不清。

黑色素瘤的风险因素

1. 阳性家族史；

2. 既往黑色素瘤病史；

3. 不典型的或发育异常的痣；

4. 遗传突变

日光暴露有助于黑色素瘤的发生。

黑色素瘤分类

1. 非长期阳性暴露性损害（非-CSD）：皮肤黑色素瘤，并非由长期阳光暴露诱导所致。

2.CSD：皮肤黑色素瘤，由长期阳光暴露诱导所致，存在明显的日光性弹性组织变性。

3. 肢端型：黑色素瘤位于脚底、手掌或甲下。

4. 粘膜型：黑色素瘤位于粘膜。

活检

可疑病变进行切除活检是优选方法，应尽量保证切缘阴性，注意不要影响前哨淋巴结活检。某些特殊位置不适合切除活检：颜面、手掌、脚底、耳、手指末节、甲下或特别巨大的损害。可行损害全层切除或打孔器活检，但不应影响局部根治性治疗。初起活检无法诊断或指导治疗时可行窄带切除再活检。刮取活检会影响诊断和损害厚度评估，但胜于无诊断。

病理报告

微卫星灶：采用Breslow 测量、位于侵袭性肿瘤之上并与之至少间隔0.3 mm 正常组织、位于真皮网状层、脂膜层或血管的、直径超过0.05 mm 的肿瘤巢。

过渡性转移：皮肤或皮下组织淋巴管内肿瘤，距离原发灶超过 2 厘米，但尚未超过最近的区域淋巴结。

AJCC 将黑色素瘤分成三类：局限性损害，无转移的证据（I 和II 期）；区域性损害（III 期）；转移性疾病（IV 期）。

对局限性损害者Breslow 肿瘤厚度、溃疡和有丝分裂率是预测结果的三个最重要的特征，指南还推荐报告中应加入垂直生长期（VGP）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）和退缩改变。如果在初始活检或宽切缘活检中发现微卫星病灶也要报告，此时至少为N2c、IIIB 期。

对发生淋巴结转移者，转移淋巴结数量以及淋巴结临床状态（可触及和不可触及）是最重要的生存预测因素。前哨淋巴结阳性者预后因素包括阳性淋巴结、前哨淋巴结的肿瘤负荷、原发肿瘤的厚度、有丝分裂率和溃疡以及患者年龄。对于临床淋巴结阳性者预后因素包括阳性淋巴结数目、原发肿瘤溃疡以及患者年龄。

对发生远处转移者转移的位置是最重要的预后因素，AJCC 提出了 3 个危险分类：皮肤软组织和远处淋巴结转移、肺转移和非肺的内脏转移。乳酸脱氢酶（L DH）升高也是IV 期肿瘤的独立不良预后因素。

NCCN 委员会推荐报告中至少包括Breslow 厚度、溃疡状态、有丝分裂率、深度和边缘状态、是否有微卫星灶、是否为单纯促纤维增生性恶性黑色素瘤、≤ 1 mm 非溃疡性且有丝分裂率不能计算的损害的Clark 水平。III 期者应报告阳性淋巴结和总的受检淋巴结数量、肿瘤是否侵犯结外、阳性前哨淋巴结的大小和位置。IV 期应报告所有转移灶的位置和LDH。

临床分期

0 期：原位黑色素瘤。

IA 或IB 期：厚度≤ 0.75 mm，不考虑其它特征。

IA 期：厚度0.76-1.0 mm，没有溃疡，有丝分裂率＜1/mm2。

IB 和II 期：厚度0.76-1.0 mm，伴有溃疡或有丝分裂率≥ 1/mm2；或厚度＞1.0 mm，临床上淋巴结阴性。

III 期：临床上可见阳性淋巴结、微卫星转移灶和/ 过渡性转移。

IV 期：远处转移。

病理性分期

对I 和II 期黑色素瘤应进行前哨淋巴结活检，Breslow 厚度、有丝分裂率和较小的年龄是前哨淋巴结阳性的预测指标。5-40% 的I 和II 期黑色素瘤经过前哨淋巴结活检后分期上升至III 期。

黑色素瘤原发灶的治疗

1. 宽缘切除

2. 除切之外的其它方法：当不适合宽缘切除时可采取外用咪喹莫特，尤其适用于恶性雀斑样痣，某些恶性雀斑样痣也可采用放疗。

3. 前哨淋巴结活检（SLNB）：用于发现亚临床淋巴结转移，以便行完全性淋巴结切除或行辅助治疗。对临床上淋巴结阴性、但有区域性转移风险、而SLNB 又无法执行时，委员会不常规推荐淋巴结切除，可行宽切缘切除或转诊至可进行SLNB 的治疗中心。

原位黑色素瘤不推荐SLNB；IA 或IB 期且厚度≤ 0.75 mm 时不推荐前哨淋巴结活检；IA 期且厚度0.76-1.0 mm 时考虑SLNB，但阳性率较低，且阳性的意义不清；IB 和II 期通常应接受SLNB；孤立过渡性III 期疾病也应考虑SLNB；对单纯促纤维增生性恶性黑色素瘤可考虑放弃SLNB。

4. 淋巴结切除

前哨淋巴结阳性者非前哨淋巴结阳性可能性达18%，预测非前哨淋巴结阳性的因素包括前哨淋巴结转移损害的最大尺寸、转移的分布（包膜下或是实质内）、受累前哨淋巴结数量、原发灶厚度和溃疡情况。

NCCN 推荐前哨淋巴结阴性者不行淋巴结切除；前哨淋巴结阳性的III 期疾病应行受累淋巴结完全切除；经盆腔CT 或PET/CT 证实髂和/ 闭孔淋巴结肿大或术中发现Cloquet 淋巴结阳性时应行盆腔切除；临床淋巴结阳性或超过 3 个浅表淋巴结受累时也应考虑盆腔切除；头颈部损害伴临床或镜下腮腺淋巴结阳性，行腮腺切除同时还要切除颈部回流淋巴结。

黑色素瘤的辅助治疗

1. NCCN 不推荐低- 中剂量干扰素治疗。专家委员会认为高剂量干扰素治疗尽管改善无病生存，但对总生存的作用仍有争议。辅助性高剂量干扰素治疗具有毒性，在一定条件下可发挥作用，一旦选择作为辅助治疗则干扰素治疗持续 1 年，或是长效干扰素治疗持续 5 年。

2. 通常辅助性放疗对已切除的黑色素瘤不是必需的，亲神经性促纤维增生性恶性黑色素瘤（DNM）具有局部侵袭性，当切除边缘不充分时应考虑放疗。对有淋巴结复发风险者放疗具有一定作用，但放疗的迟发毒性作用似乎超过了其防止局部复发的获益，因此辅助性放疗的作用仍有争议。

淋巴结复发风险包括LDH＞1.5 上限，≥ 1 个腮腺、颈部或腋下≥ 2 个或腹股沟≥ 3 个阳性淋巴结，颈部最大淋巴结直径≥ 3 cm，腋窝或腹股沟最大淋巴结直径≥ 4 cm，淋巴结包膜外侵袭。

3. 原位黑色素瘤手术切除后切缘未能阴性，可局部应用咪喹莫特；淋巴结阴性具有复发风险早期黑色素瘤（IB/II 期，厚度≤ 1.0 mm 伴有溃疡或有丝分裂率≥ 1/mm2，或是厚度≥ 1.0 mm）辅助性治疗可参加临床试验或是观察。

IIB 或IIC 淋巴结阴性者辅助性治疗可参加临床试验或是观察或是高剂量干扰素；III 期者辅助性治疗可参加临床试验或是观察或是高剂量干扰素，辅助性放疗用于淋巴结阳性或有淋巴结复发风险者；对完全切除的III 期疾病、前哨淋巴结或是临床淋巴结阳性者，可考虑高剂量干扰素或长效干扰素治疗。

转移性黑色素瘤的治疗