肾上腺皮质激素大全

– 如肾病型慢性肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关 节炎
变态反应性疾病
– 如支气管哮喘、药物性皮炎、感染性疾病、休克、 器官移植的排异反应、白血病、其它造血器官肿瘤、 眼科疾病及皮肤病等疾病
9
10
肾 上 腺 皮 质 功 能 减 退
11
糖皮质激素的主要副作用
钠潴留 引起一些并发症，产生皮质激素增多症
七、肾上腺皮质激素
Adrenal Cortical Hormone
1
天然肾上腺皮质激素的结构特点
孕甾烷基本母核和含有△4-3，20-二酮、21羟基功能基，11-位含有羟基或氧
17位含有羟基时为可的松类化合物 无羟基时为皮质酮类化合物
O OH
OH HO
O 2
主要天然肾上腺皮质激素
O
OH
O OH
OH HO
O
23
结果和解释
抗炎活性比其先导物大4倍，而钠潴留作用不 变
解释:
– 认为A环构型从半椅式变成船式，能提高与受体的 亲和力
OH
O
OH
O
O OH
OH
O
OH
OH
24
25
醋酸地塞米松
Dexamethasone Acetate
O O
O OH HO
F O
26
结构和化学名
取代基
-H -COCH3 -COCH2CH2CH3 -COCH2CH2 -COCH2N(CH3)2.HCl -COCH2CH2COO-Na+ -PO3Na2
22
2. C-1位的修饰
以Hydrocortisone acetate为先导化合物 在C 1-2位脱氢（在A环引入双键后）得到醋酸
氢化泼尼松
7
天然皮质激素的活性
化合物
可的松 皮质酮 11-去 氢 皮 质 酮 皮质醇 11-去 氧 皮 质 醇 酵固酮
肝糖元沉积 1.00 0.54 0.45 1.55 0
0.3
相对活性 抗炎 1.00 0.03 0 1.25 0
0
钠潴留 1.00 2.55 1.50 30
600
8
糖皮质激素的临床用途
肾上腺皮质功能紊乱 自身免疫性疾病
O
O 21
O OH HO
CD
A FB
O
33
A环
Δ4-3-酮在光催化下依实验条件的不同转化成 一系列组成的化合物
– 包括一个B环扩环及缩环的化合物
OH O
F
O
H
B环扩环化合物
O
F O
B环缩环化合物
34
B环
稳定
– 不会因水解反应而释放出氟原子
O
O 21
O OH HO
CD A FB
O
35
C环
其抗炎活性比Hydrocortisone大20倍、 抗风湿性大30倍
O O
O OH HO
F O
45
5. C-6位的修饰
在C-6位引入氟原子后可阻滞C-6氧化失活
其抗炎及钠潴留活性均大幅增加，而后者增 加得更多
只能用于外用作为皮肤抗过敏症
– 醋酸肤轻松（Fluocinonid Acetate）
21
Hydrocortisone的C-21酯衍生物
O
OR
OH
HO
O
药物名称 Hydrocortisone Hydrocortisone acetate Hydrocortisone butyrate Hydrocortisone cypionate Hydrocortamate hydrochloride Hydrocortisone sodium succinate Hydrocortisone sodium phosphate
O O
O OH HO
F O
39
与亚硫酸钠反应
可逆性地生成A环上1位取代的磺酸盐
– α，β-不饱和酮与亚硫酸加成
O
O
O P OH
HO
OH
ONa
F O
NaHSO3
HO HO3S
O
O
O P OH
OH
ONa
F O
40
41
糖皮质激素结构修饰（续）
1, C-21位的修饰 2, C-1位的修饰 3， C-9位的修饰 4， C-16位的修饰 5， C-6位的修饰
O
14
结构和化学名
11β，17α，21-三羟基孕甾-4-烯-3， 20-二酮
11β，17α，21-Trihydroxypregn-4-ene-3， 20-dione
O OH
OH HO
O
15
结构特征
Progesterone的11β，17α及21位的三羟 基取代物
Hydrocortisone是皮质激素类药物的基 本活性结构
– 位阻使不能形成酯
z C-11羟基因C-10及C-18角甲基 z C-17羟基因侧链
造成立体位阻
1
O
3
OH
O
11
17 20
OH
21
OH
易被酯化
不易被酯化
20
C-21酯前体药物
作用时间延长以及稳定性增加
一系列酯类前药
– 长链脂肪酸酯,
可延长作用时间
– 多元酸单酯盐， 可制成水溶液供注射用
C-21位的修饰不改变糖皮质激素的活性
还有影响水、盐代谢的作用，使钠离子从体内 排出困难而发生水肿
– 副作用
O OH
OH HO
O
6
实验药理的活性指标
盐皮质激素活性
– 钠潴留（Sodium Retention）活力
糖皮质激素活性
– 肝糖元沉积作用（Liver-glycogen Deposassay）
– 及抗炎作用（Antiinflammatory）
-ห้องสมุดไป่ตู้
-COCH3
17
75
α-F
-OH
β-CH3
-
30
0
47
Dexamethasone的构效关系
C1,C2引入双键，增加 糖皮质激素的活性，不 增加盐皮质激素的活性
=O转变为β-OH 时才具有活性
α-OH,α-CH3或β-CH3时，
O 20 21 OH HO 12 17 OH
降低盐皮质激素的活性； α-OH时，降低糖皮质激素 的活性,α-CH3或β-CH3对
在氢化可的松中介绍 在醋酸地塞米松中介绍
42
3. C-9位的修饰
强效皮质激素几乎都有C-9F取代
– 9a-氟代氢化可的松作用强
z 抗炎活性和糖元沉积活性比皮质醇大10倍
未能成为内用药物，只能作为外用皮 肤病治疗药
– 由于钠潴留作用增加更多（50倍）
O O
O OH HO
F
O
43
4. C-16位的修饰
Fludrocortisone Acetate 倍他米松 -
Betamethesone
取代基 C-9 C-11β
C-16
活性
C-21
抗炎活性
钠潴留 活性
-
-OH
-
-COCH3 1.0
1.0
O
α-F
-OH
αO
6
0
O
α-F
-OH
-COCH3
40
125
αO
α-F
-OH
α-CH3 -COCH3
30
0
α-F
-OH
OH
O
O
可的松 Cortisone
O
OH
O
O
11-脱氢皮质酮 11-Dehydrocorticosterone
O
OH
HO
OH
O
氢化可的松
Cortisol
O
OH
OH
O
17α-羟基-11-脱氧皮质酮 17α-Hydroxy-11deoxycorticosterone
O
OH
HO
O
皮质酮 Corticosterone
HO O
OH
O
O
醛固酮 Aldosterone
3
按生理作用分类
盐皮质激素 糖皮质激素
O OH
OH HO
HO O O
OH O
O
4
盐皮质激素
醛固酮及去氧皮质酮
主要调节肌体水、盐代谢和维持电解质 平衡，
本身的临床用途不确切 代谢拮抗物作为利尿剂
HO O
OH
O
O
5
糖皮质激素
主要与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发育等有 密切关系
CH3SO2Cl DMF, Pyr
O
HF O
HO F
NaOCH3, CH3OH
HO
HOBr O
SeO2
HO
HO Br O
O O OH
F
O O
OH OH
F O
以氢化可的松为起始原料，经卤化及二氧化硒的脱氢作用
32
稳定性研究
1，A环 2， B环 3， C环 4， D环 5， C-21位 6，保存
3α,11β-Dihydroxy-5βandrostan-17-one
18
糖皮质激素结构修饰
1, C-21位的修饰 2, C-1位的修饰
在氢化可的松中介绍
3，C-6位的修饰 4，C-9位的修饰 5，C-17位的修饰
在醋酸地塞米松中介绍
19
1. C-21位的修饰
用常规方法进行酯化时，只有C-21羟基能被酯 化
17
Cortisone的代谢途径
O
OH
OH
O
O
OH
HO
OH
O Cortisone
△4，5, 3-酮被还原
O Hydrocortisone
C-20侧链断裂
O
OH
OH
O
+
HO
HO
Urocortisone
O
OH
O
HO
OH
HO
O HO
+
Urocortisol
HO H
HO H
3α,11β-Dihydroxy-5αandrostan-17-one
O OH
OH HO
O
16
代谢
进入体内后在肝脏、肌肉及红细胞中代谢
– 首先通过5β或5α还原酶的催化使△4，5被还原 – 进一步在3α或3β酮基还原酶的作用下3-酮被还原成
5β-孕甾烷甾体， – 大部分C-20侧链断裂形成C-19甾体 – 它经葡萄糖醛酸化或单硫酸酯化成水溶性盐后从尿
及胆汁中排出
O O
O OH HO
F O
28
结构特点
在孕甾烷的母核上，几乎在可能被取代 的位置上都引入了取代基
20酮
C 11 -羟基 % 1,2双键
O
HO F
% 4-3-酮
21-酯化
O O
OHO
B 17 -羟基
B 9 -氟
B 16 -甲基
29
光学异构体
C-16α甲基 C-16β甲基 ──倍他米松
OH
（柯兴氏综合症）
– 诱发精神症状、骨质疏松等
临床使用时普遍比较谨慎
12
结构修饰
集中在如何将糖、盐两种活性分开，以 减少副作用
几十年来，在甾环上引进过可能进入的 各种基团
找到了活性强、副作用小的、令人相当 满意的药物
13
氢化可的松
Hydrocortisone
O OH
OH HO
9-α-氟-11β，17α，21-三羟基-16α-甲 基孕甾-1，4-二烯-3-20二酮-21-醋酸酯
HO 11
1
9
F
O3 4
O
O
21
O
17OH
16
27
发现
Dexamethasone Acetate 是 以 Hydrocortisone Acetate为先导化合物进行结构修饰的产物
引入氟
在某些苛刻的条件下，于溶液状态时能 被空气氧化
– 通常这种氧化要求有分子氧的参与并生成水， 升高温度能加速氧化反应
– 自由基引发剂及紫外线能极大地加速这种氧 化反应
– 自由基抑制剂抑制这种氧化反应
36
D环
D环C-17羟基及酮基醇侧链在碱性催化下会互 变异构成为羟基醛，对于有氧和无氧的转化都 很敏感
O
O O
HO
O
O
F
O
F
46
皮质激素类药物结构与活性的关系
C-1~2 C-6
醋酸氢化可的松
-
-
Acetate
曲安奈德（去炎松） -
Triamcinolone Acetonid
醋酸氟轻松
α-F
Fluocinonide Acetate
醋酸地塞米松 -
Dexamethasone Acetate 醋酸氟氢可的松 -
O OH
OH OH-(N2)
HO
OH
OH
O2
O OH OH
OH
HO
O
HO
O
OH
H
O
O
O
37
C-21位
氧化
– 在金属的催化下形成乙二醛侧链
O
O
OH
38
保存
Dexamethasone固体在空气中稳定，但 需避光保存
– 溶液在有碱催化的情况下，6-8min内有 50%的C-17α-酮羟基被丢失
发现在C-9引入氟的同时再在C-16上引入 基团可消除钠潴留的作用
–在 患 肾 上 腺 癌 病 人 的 尿 中 发 现 Hydrocortisone的16α羟基代谢产物
– 它的糖皮质激素活性依旧保留，而钠潴留的 副作用明显降低
44
C-16位的修饰
发现C-16甲基的引入使17α羟基及C-20羰 基在血浆中的稳定性增加
O
OH
O
F9α
16α
Dexamethasone
OH
O
OH
16β
O
F9α
Betamethasone
30
结果
Dexamethasone Acetate是目前临床上已经使 用的最强的糖皮质激素
而盐皮质激素活性副作用大为减弱
O O
O OH HO
F O
31
合成路线
O
O
O
HO
OH
O
KC2H3O2
O
O
11
9C
13D
16
A
10 8 14
FB
糖皮质激素的活性无影响
O3 5
4
引入α-F既增加盐皮质
激素的活性,又增加糖
引入α-CH3对活性无
皮质激素的活性
影响，引入α-F增加
糖皮质激素的活性
48
49
谢谢！
50