炎症细胞因子与心力衰竭研究进展

【关键词】炎症;细胞因子;心力衰竭;心肌收缩力;心室重构

细胞因子是细胞受内、外环境变化刺激后分泌的一组功能性蛋白分子，其家族成员包括肿瘤坏死因子(tnf)、白细胞介素(il)、干扰素、集落刺激因子、生长因子、趋化因子家族等。细胞因子主要参与激活信号转导通路、增加细胞内信使水平、激活转录因子、诱导编码基因等生理和病理过程。在众多炎症细胞因子中，起主要作用的是tnf α、il 1β、il 6、tgf β、il 10。炎症细胞因子级联反应对于心衰的发生、发展具有重要作用。研究表明，其可降低心肌收缩力及心输出量，促发自发性功能障碍、胰岛素抵抗、内皮损失及血液高凝状态等〔1〕。心衰时炎症细胞因子增加，其水平是判断心衰严重程度及预后的指标，抗炎治疗可降低高危患者心衰的发生率〔2，3〕。

1 tnf α

tnf α主要由脂多糖(lipopolysaccharide，lps)等激活的单核/巨噬细胞产生，是一种由157个氨基酸组成的肽类，分子量为17 kd。tnf受体(tnfr)有两种，低亲和力受体tnfr1(分子量55 kd)和高亲和力受体tnfr2(分子量75 kd)。研究证实，tnf α通过tnfr1参与心衰的病理生理过程，而tnfr2起保护心脏的作用〔4〕。tnfr的细胞外部分经蛋白酶剪接后成为可溶性tnf受体(stnfr)，进入血液和尿液，快速与tnf α结合形成三聚体，一方面阻止tnf α结合于细胞膜上的tnfr位点发挥作用，缓冲其细胞毒性;另一方面将结合的tnf α缓慢释放，使其在体内的活性长时间保持低水平。而不稳定的tnf α会很快被分解为无活性单体，因此stnfr被认为是体内tnf α活性调节中的重要机制之一。生理情况下，tnf α与stnfr处于平衡状态;心衰时这一平衡被打破，tnf α显著增高，stnfr代偿性增高程度有限，tnf α/stnfr比值增高〔5，6〕。

1.1 tnf α对心肌细胞的负性肌力作用其作用机制如下。(1)tnf α直接损伤心肌纤维，使细胞间质分裂，重新分布，毛细血管液体渗出，造成心肌细胞水肿，抑制心肌收缩力。(2)tnf α使β 肾上腺素能受体解离，导致β 肾上腺素能刺激减敏〔7〕。(3)tnf α诱生多种细胞内一氧化氮合成酶(nos)，心肌内no产物增多，后者与tnf α延迟途径的负性变力效应有关：①高浓度的no刺激鸟苷酸环化酶(gc)，使环磷酸鸟苷(cgmp)增多，激活蛋白激酶g(protein kinase g，pkg)，继而诱导细胞膜超极化，导致电压门控式钙通道关闭，同时pkg降低肌钙蛋白对钙离子的敏感性，抑制磷酸肌醇水解，从而导致心肌收缩力降低〔8〕。

②通过诱导型nos(inos)表达，促进no生成，从而增加fas表达、增加bax/bcl 2比值、下调x相关凋亡蛋白抑制剂(xiap)水平、与o 2反应生成onoo ，以上反应均可诱导细胞凋亡〔9〕。(4)tnf α与tnfr1结合，导致神经鞘磷脂酶激活，使神经鞘磷脂水解生成磷酸胆碱及神经酰氨，后者在神经酰胺酶作用下生成神经鞘氨醇，可导致浓度依赖性缩短心肌动作电位持续时间(apd)，并且阻断由兰尼碱受体(ryanodine receptor)介导的肌浆网释放ca2+，同时阻断l型ca2+通道，心肌细胞内ca2+水平下降，从而使心肌细胞收缩力明显降低。上述途径在tnf α快捷途径负性变力效应中起主导作用〔10〕。(5)tnf α可促进il 1β、il 6、ifn α等细胞因子表达和释放，产生间接的负性变力效应，并且这些细胞因子反过来又增强组织细胞对tnf α的敏感性，使tnf α的负性肌力作用进一步加强〔11〕。

1.2 tnf α导致心室重构研究表明，tnf α可导致时间依赖性减低左心室短轴缩短率、减少左心室室壁厚度、降低射血分数(ef)、增加左心室舒张末期容量〔12，13〕。其作用机制如下。

1.2.1 刺激心肌肥大研究发现，tnf α加速心肌细胞蛋白质合成，时间依赖性减低蛋白质降解，使肌动蛋白及肌球蛋白重链合成增加，促进心肌肥厚;此外，tnf与多种生长因子，如tgf β、内皮素、血管紧张素ⅱ等协同作用，进一步促进心肌肥厚〔14〕。

1.2.2 促进心肌细胞坏死 tnf α通过直接细胞毒作用、诱导nos及氧自由基产生，导致心肌细胞坏死〔2〕。setsuta等〔15〕测定慢性心力衰竭患者血清中tnf α和心脏脂肪

酸结合蛋白(一种心肌坏死标志物)浓度，结果显示在心功能ⅲ、ⅳ级患者中两者的浓度显著高于心功能ⅱ级患者，且tnf α和心脏脂肪酸结合蛋白浓度呈正相关，说明tnf α和慢性心力衰竭过程的心肌坏死有关。

1.2.3 诱导心肌细胞凋亡目前认为tnf α通过如下途径作用于细胞凋亡：①激活p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen activated protein kinase，p38 mapk)，触发细胞凋亡〔16〕。②通过inos表达，促进no生成，onoo 及bax/bcl 2比值增加，诱导细胞凋亡〔9〕。③通过氧化应激诱导心肌凋亡〔11，17〕。

1.2.4 引发心肌细胞外基质改变 tnf α影响基质金属蛋白酶(mmps)和金属蛋白酶组织抑制剂(timps)活性。研究发现，炎症早期mmps活性超过timps，胶原纤维减少，左室扩张;随着炎症发展，导致时间依赖性mmps活性减低及timps水平增加，mmps活性/timps比值降低，胶原纤维增多〔18〕。

2 il 1

il 1分子量为17.5 kd，包括il 1α和il 1β，两者均可与il 1受体结合，亲合力相近。il 1β多出现在血循环中，对心血管的影响较il 1α更为重要。

2.1 il 1β有浓度依赖性负性肌力。其作用途径如下①il 1β抑制心肌细胞rna 及蛋白质合成、促进心肌细胞蛋白质分解。②il 1β通过神经鞘磷脂酶途径阻断l型ca2+通道，心肌细胞内ca2+水平下降，从而使心肌细胞收缩力明显降低〔19〕。③il 1β使磷酸酯酶a2活性增强，致使心功能下降〔20〕。④il 1β使β 肾上腺素受体与腺苷酸环化酶失耦联，β 肾上腺素能刺激减敏，从而降低心肌收缩力〔7〕。⑤il 1β促进其他多种具有负性变力效应的细胞因子表达和释放，产生间接的负性肌力效应。

2.2 il 1β导致心室重构。其作用途径如下①诱导胎儿期基因合成及下调与细胞内钙水平相关的基因合成，从而刺激心肌细胞肥大〔2〕。②引发心肌细胞外基质改变。动物实验发现il 1β增加前mmp 2及前mmp 3的mrna表达，从而降低了胶原合成〔21〕。③通过两个途径诱导心肌细胞凋亡。激活p38 mapk〔16〕;通过no途径诱导细胞凋亡〔9〕。

3 il 6

il 6分子量为19～28 kd的糖蛋白，能够对机体损伤作出快速反应，是早期反应心力衰竭的一个敏感指标。solvd多中心大规模临床实验显示，心衰患者il 6水平升高，且il 6血浆浓度与心功能分级呈正相关〔22〕。il 6是预后的独立预测因子，结合ef及耗氧量(vo2)分析有助疾病危险评估〔2〕。

il 6通过以下途径导致肌质网功能和心肌收缩力减弱〔23〕①激活jak2/stat3信号系统，介导inos浓度增加，通过no cgmp pkg途径，减弱肌质网功能，产生负性肌力作用;②时间依赖性增加onoo-，产生负性肌力作用。

il 6导致心室重构，其作用途径：①导致心肌细胞肥厚：il 6受体是分子量80 kd 的糖蛋白。当il 6与此受体蛋白结合后通过gp130信号通路激活导致心肌肥厚〔24〕;②通过no途径诱导细胞凋亡〔9〕。

4 抗炎性细胞因子tgf β、il 10

一些炎症细胞因子如tgf β和il 10等，具有抗炎作用，可与上述炎症细胞因子相互作用，炎症介质与抗炎介质经常处于平衡/失衡的对立统一变化之中。

心衰病人tgf β血浓度较正常组降低，tgf β与tnf α呈显著负相关，tnf α/tgf β明显增高，提示心衰患者抗炎细胞因子减少，不足以对抗炎症细胞因子介导的心肌损伤作用，加重疾病进程〔18，25〕。

il 10分子量为18.5 kd，对心衰患者心肌具有一定保护作用。其作用机制为：①抑制tnf α、il 1β和il 6产生〔26〕;②增加stnfr释放;③抑制细胞内活性氧(ros)及no生成〔26〕;④浓度依赖性抑制lps介导的单核细胞组织因子(tf)表达，从而抑制凝血酶