类风湿关节炎的药物治疗

中日友好医院风湿免疫科周惠琼

写在课前的话

类风湿关节炎会导致关节明显畸形，严重影响患者的生活质量，但有关类风湿关节炎的药物种类繁多，如何合理用药，控制病情，减少致畸的严重性，避免较大的副作用，这是医务工作者一直以来关心的话题。本课件针对这些内容，系统清晰地阐述各类药物的用药方法，是不可多得的临床应用必备资料。

一、类风湿关节炎（RA）的概述

（一）定义

RA是一种以慢性、破坏性关节病变为特征的全身性自身免疫性疾病。

（二）特征

滑膜关节（骨，软骨及韧带）进行性破坏，导致关节功能的丧失，生活质量的下降及寿命的缩短。全球发病率约为1%，中国约为0.35%～0.4%（500万），多见于女性；发病年龄高峰为45～65岁。

（三）临床表现

1．一般症状：乏力，发热，食欲下降。

2．典型表现：（1）关节肿胀，疼痛，晨僵和活动受限；（2）急性或慢性发作；（3）单关节，少关节或多关节；（4）常呈对称性出现；（5）可累及所有活动关节，但以PIP、MCP、W、E、K常见；（6）可合并脏器损害（关节外表现）。

（四）RA的治疗

1.药物：非甾类消炎药；DMARDs；糖皮质激素；中药。

2.手术。

3.功能锻炼，理疗。

RA的治疗药物品种繁多，每种药物的药物机制是什么？适应证有哪些？又有哪些副作用呢？如果联合用药需要注意些什么方面？

二、RA的药物治疗

常用药物包括：1.非甾类消炎药。2.DMARDs：（1）传统制剂；（2）生物制剂。3.糖

皮质激素。4.中药：雷公藤，帕夫林。

（一）非甾类消炎药（Nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）

1.NSAIDs在RA治疗中作用

（1）通过抑制前列腺素的合成达到抗炎作用；（2）缓解关节肿胀，止疼，退热；（3）

不能阻止疾病的进展。

2.NSAIDs的分类

（1）水杨酸类：阿司匹林；（2）苯丙酸类：布洛芬，萘普生；（3）苯乙酸类：双氯

芬酸；（4）吲哚类：消炎痛，舒林酸；（5）昔康类：炎痛昔康，美洛昔康；（6）吡唑痛

类：保泰松；（7）灭酸类：氟芬那酸；（8）环氧化酶-2（COX-2）抑制剂：塞来昔布。

3.甾体与非甾体的作用机制

上图可以看出前列腺素分为很多的亚型，不同的亚型，它有不同的生理作用，而且它

也有一些病理作用。

4.COX 概念

（1）COX-1：要素酶，管家酶；维持胃肠道、肾、血小板、巨噬细胞分化等正常生理功能。（2）COX-2：诱导酶；在调节失衡（活性增强）时，局部PG 升高，从而导致急性炎症：血管改变，组织损伤；慢性炎症：血管形成，MMP酶释放，细胞增殖。IL-1，TNF可使COX-2活性升高，糖皮质激素和IL-4可使COX-2活性降低。

5.NSAIDs再分类（依据COX）

（1）特异性COX-1抑制剂：阿司匹林。

（2）非选择性NSAIDs：芬必得，扶他林，消炎痛，奈普生。

（3）选择性COX-2抑制剂：美洛昔康，乐松。

（4）特异性COX-2抑制剂：塞来昔布。

6.COX理论的再认识

COX-1和COX-2同时存在于：类风湿性关节炎患者的滑膜组织；体外培养的类风湿滑膜细胞（巨噬、纤维母、内皮及单核）。COX-2具有生理作用：

（1）COX-2具有促进组织修复作用：①鼠急性胃黏膜损伤有高表达的COX－2mRNA；②特异性COX-2抑制剂延迟溃疡愈合；③人与动物肾生来表达COX-1和-2；④新生鼠的肾单位和膀胱有高水平 COX-2并参与肾发育。

（2）COX-2表达具有细胞保护功能：①梗塞心肌的内皮和心肌细胞；②扩张心肌病纤维化的心肌细胞；③内皮细胞中防护血管损伤；④敲除COX-2的鼠发生心肌纤维化。

7.COX的功能再分类

见表1。

表1 COX的功能再分类

COX-1 COX-2

内环境稳定、保护胃黏膜、调节血小板、巨噬细胞分化

病理的炎症、疼痛、发热；异常调节的增殖；组织修复；生理的生殖、肾功能；肾发育；其他

不能将COX-1和COX-2的生理和病理作用绝对分离。

8.NSAIDs的副作用

（1）上消化道反应（溃疡在30%左右）；（2）肝脏毒性；（3）肾脏损害（慢性肾功能不全患者中20%可追踪到用NSAIDs史）；（4）血液系统损害；（5）变态反应；（6）神经系统损害；（7）其它。

9.NSAIDs注意事项

（1）有止痛，抗炎和退热作用，治疗炎症引起的疼痛尤其有效。

（2）种类剂量个体化，老年人选用半衰期短的药物。

（3）选用一种药，渐加量。在足量2～3周后无效可换另一种，有效后减量。

（4）不推荐两种NSAIDs同时使用，因疗效不增加，而副作用增加。

（5）NSAIDs不应和糖皮质激素合用。

（6）有胃肠道高危险因素存在时，可加用预防溃疡病的药物。

（7）有肾危险因素存在时，应减量和避免使用。

（8）注意与其他药物的相互作用：氨酰心安可减低NSAIDs效应；应用抗凝剂，避免服用乙酰水杨酸；与洋地黄合用，注意防止洋地黄中毒。

（9）NSAIDs不能根治炎症。

（二）疾病缓解抗风湿药——DMARDs（disease modify anti-rheumatism drugs）

1.DMARDs分类

DMARDs根据疗效的不同和它的结构可以分为三大类：第一类，为免疫抑制剂。第二类，为慢作用药。第三类，也就是最近新兴的药物，称为生物制剂。免疫抑制剂又可以根据不同的特性分为细胞毒和非细胞毒，其中细胞毒主要有MTX，CTX，AZA。非细胞毒主要有CsA，来氟米特。慢作用药也就是常说的起效比较慢，要3～6个月才能起效，它的药物主要有HCQ，SSZ，青霉胺，金制剂。

2.甲氨喋呤（MTX）

MTX是治疗RA的首选药物，是联合用药的基础。

（1）MTX治疗RA的机制：