肿瘤相关性贫血

Lancet,2009;373:1532-42 JCO，2009（27）17：2838-47
两荟萃分析研究的对比
纳入范围
安慰剂对照随机 抽样步骤定义 研究终点定义 病人组成
Lancet荟萃分析 JCO荟萃分析
多个超适应症使用 只在适应症规定的
ESA的研究
化疗研究中
不明确
明确
不清晰
清晰
乳腺癌和头颈癌病 乳腺癌病人占9.8%， 人比重过大，占 头颈癌未涉及
研究 分组特征不平衡 缺陷
EPO预防性使用（起始 Hb120~130g/L的）
EPO预防性使用（起始 Hb120~130g/L的）
Hb升得过高（治疗组59%患者 Hb120~140g/L）
Hb升得过高（终点Hb154g/L）
40%病例未按方案治疗而被剔除
最终结论是：尚无定论！如何应对？
• 控制目标值在100~120g/L; • 防止过度RBC生成引起的血栓事件; • 不用于单纯性肿瘤相关性贫血患者; • 不用于放疗相关贫血患者; • 不推荐把EPO用于那些以治愈为目的的肿瘤：早期乳腺癌、
EORTC ESMO
90~100g/L 维持在 120g/L
≤100g/L 不应＞ 120g/L
铁剂补充
需要纠正铁缺乏，必要时 使用静脉铁剂来减少ESA 的使用
使用口服或静脉铁剂。如 果使用ESA则补充静脉铁 剂
使用口服或静脉铁剂来纠 正铁缺乏
需要纠正铁缺乏
ESAs治疗的不良反应
癌症患者的生存影响：
TSAT＜50%）
可能功能性铁缺乏的患者（铁 蛋白＞500-800ng/ml和TSAT＜ 50%）
静脉补铁及 ESAs治疗
不需要补铁 或选择性的 静脉补铁
指南对于ESA治疗化疗相关性贫血的Hb初始值和目标值的推荐
Hb初始值 Hb目标值
ASCO/ASH ≤100g/L 维持在 120g/L
NCCN
≤100g/L 维持在 100~120g/L
中国CRA治疗指南
肿瘤相关性贫血诊断以及病情评估
非化疗相关肿瘤相关性贫血的治疗
肿瘤化疗相关性贫血治疗
内 优点 容
缺点
使用范围
输 RB 起效快， 输血反应，过 重度及以上贫血、有明确乏 血 C或 可用于 敏、感染、血 氧症状、有明确治愈意图的
全 EPO无效 栓风险，免疫 肿瘤患者、不适合ESA类药 血 的患者 抑制、血容量 物、ESA无效患者
正常值* 10~正常值*
正常值* 9.1~正常值*
2级（中度） 3级（重度） 4级（极重度）
8.0~10 6.5~7.9 ＜6.5
6.1.0~9.0 3.1~6.0 ＜3.0
注：*男性＞12g/dL，女性＞11g/dL
J Natl Cancer Inst, 1999 《血液病诊断及疗效标准》，2007
化疗相关
骨髓抑制、红系细 胞凋亡、RBC前体 生成的破坏、肾损 伤致内源性EPO减 少
肿瘤相关性炎症：炎性细胞因子（IL-1、IFN-r、TNF）等释放抑 制EPO生成、储存铁的释放、红系祖细胞增殖，铁调素升高，导 致造血系统对贫血反应迟钝。
病理生理学：
RBC生成减少
产生EPO的细胞缺陷、 Hb合成障碍、骨髓抑制 或肾功能衰竭
实验检查特点:
红细胞
外观正常或血红 蛋白含量减少， 红细胞平均体积 （MCV）正常 或低下
铁代谢异常
血清铁、转铁蛋白 、转铁蛋白饱和度 降低，骨髓铁不缺 乏
临床特点:
特点
CRA患者较IDA患者内源性EPO水平相对或绝对不足 肿瘤患者Hb和EPO之间的反馈调节减弱 贫血症状出现较早 CRA加剧肿瘤乏氧影响抗肿瘤治疗效果
肿瘤相关性贫血（Cancer related anemia,
CRA）
• 肿瘤患者在其疾病的发展过程中以及治疗过程中发生的 贫血；
• CRA患病率：30~90%，且有别于其他类型的贫血； • 与瘤种、肿瘤分期、疾病状态、治疗措施、地区和人种
等存在差异。
治疗指征
治疗比例 输血比例 EPO比例
中国CRA的治疗现状
ENHANCE研究（EPO治疗 BEST研究（EPO预防化疗
放疗导致的CRA）
导致的CRA）
结果 EPO治疗组在PFS、OS、FFLP均 比安慰剂组差
1年生存率EPO组70%，安慰剂组 76%，EPO组在前4个月增加了死 亡风险，疾病进展EPO组6%，安 慰剂组3%，血栓形成率EPO组1%， 安慰剂组0.2%。
增大、铁负荷
过重，可能降 低生存率
ESA EPO 符合正常 2/3患者有效， 化疗引起的轻-中度贫血 生理，可 2~4周起效， （不伴严重症状）、进行姑 显著改善 有副反应，成 息性治疗怀疑是由于肿瘤相 生活质量，本可能更高， 关性炎症引起的贫血、有输 可门诊， 有血栓风险， 血过敏史 耐受性好 可能降低生存 率、缩短肿瘤 进展时间
高血压：
• ESAs治疗前应控制血压，治疗中应监控。
ESA中和抗体（纯红再障Pure red cell aplasia, PRCA）
• 对RBC生成药物治疗无反应。
EPO是否促进肿瘤进展
Lancet荟萃分析
ESA缩短患者OS、PFS ESA促进肿瘤进展
JCO荟萃分析
ESA不增加死亡率， ESA不影响患者PFS、 疾病进展
血栓风险：
• ESAs有更高的血栓风险； • 建议在ESAs使用时进行血栓风险评估。
高危血栓者的评估: 血栓栓塞史、遗传变异、高凝状态、化疗前血小板高、高血压、类固醇、 长期制动、近期手术、多发性骨髓瘤使用沙利度胺和雷那度胺、激素类 药物、抗血管生成抑制药。
低分子肝素进行预防和治疗，2000~4000IU/d，qd或bid，1~2周，如出现 血栓可用tPA或低分子肝素或安卓进行治疗.
37.1%
Lancet荟萃纳入如针对放疗或者不进行 化疗或放疗的患者；
乳腺癌和头颈癌是NCCN用药指南中明 确的ESA用药风险肿瘤。
JCO荟萃分析结果
• ESA不会增加死亡率，不会对无进展生存时间和疾病进展产生影响； • ESA增加血栓事件风险； • 总生存时间和无进展生存时间未受到基础Hb水平的影响，似乎Hb＞120或130g/L的患者具有更长的总生存时间
症状性 ( 包括心动过速、呼吸急促、 体位性低血压 ) 贫血 (Hb<100 g/L):Hb 维持在 80~100 g/L，以避免这 些症状的发生；在ACS 或急性心肌梗死情况下的贫血 目标值：Hb 维持在≥ 100 g/L
拒绝输血的癌症和化疗导致的贫血患者的管理：
• 数据有限； • 在严重贫血、危及生命的贫血，可予以纯氧； • 减少血液的丢失； • 有骨髓抑制的化疗予以预处理：制定治疗决策时考虑贫
注射铁剂的使用
• 研究表明在接受了ESAs治疗的绝对和功能性缺铁的癌 症患者中使用注射铁剂会增加Hb的反应率；
• 低分子右旋糖酐铁、葡萄糖醛酸铁、蔗糖铁等；
• 除低分子右旋糖酐铁，其他铁剂不需要做剂量测试。 蔗糖铁的使用：
• 5ml（100mg）本品最多稀释到100ml 0.9%生理盐水中（最多稀释 20倍），100mg铁至少滴注15分钟；200mg至少滴住1.5小时，2-3 次/周；
输血治疗CRA
肿瘤患者红细胞输注的适应症
肿瘤患者红细胞输注的目标值
无症状输血 有症状输血
目标值
无急性冠脉综合征 (ACS) 的血流动力学稳定的慢性贫 血患者输血的目标是将 Hb 维持在 70~90 g/L
急性出血伴有血流动力学不稳定或氧气输送不充足的 证据:纠正血流动力学不稳定, 并维持充足的氧气输送
血风险、补充维生素B12及叶酸、评估和纠正凝血异常、 临床上高度怀疑维生素B12、叶酸、营养缺乏的患者应 排除、铁缺乏的患者应补充静脉铁剂；
• 选择性的使用ESAs。
ESAs不推荐使用于：不接受化疗的肿瘤患者、接受非骨髓抑制治 疗的患者、接受治愈目的的有骨髓抑制的化疗的患者
EPO治疗CRA
促红细胞生成素 (EPO) 使用方法和剂量
和无进展生存时间； • 输血与死亡和疾病进展风险增加相关联； • 对于未输血患者，Hb增加比率不会增加不良结果的风险； • 与对照组相比，使用ESA的实验组能显著降低接受1次或1次以上输血的风险。
JCO荟萃分析：在说明书用法之内使用ESA是安全的， ESA和患者的OS、PFS、肿瘤进展无任何相关性
JCO，2009（27）17：2838-47
急性出
失 血或 血 DIC
CRA
营养不良、
铁摄入不 其
足等
他
原
因
内在因素（如酶缺陷） 或化疗药物、肿瘤本身 刺激自身免疫性溶血或 肿瘤产生的炎性细胞因 子等
RBC破坏过多
CRA的诊断：
贫血分级标准（采用的是NCI标准，即美国国立肿瘤研
究所）
级别
NCI（Hbg/dL）中国（Hbg/dL）
0级（正常） 1级（轻度）
• 总缺铁量[mg]=体重[kg]x(Hb目标值-Hb实际值)[g/l]x0.24*+贮存铁 量[mg]，体重〉35kg：Hb目标值=150g/l 贮存铁量=500mg，本品 总给药量（ml）= 总缺铁量[mg]/20mg/ml
• （总疗程=1000mg；指南）
谢谢聆听！
欧洲
中国
＜100g/L(必须) ＜70~80g/L(才 考虑)
39%
12.42%
14.9%
10.83%
17.4%
1.59%
CRA的发生机制：
红细胞的因素
寿命缩短、EPO生成 相对不足、红系祖细 胞对EPO反应性减弱
铁代谢障碍
肿瘤因素
消耗、衰竭、骨髓 受侵、出血、治疗、 营养不良
非化疗相关
肿瘤相关性炎症、 骨髓受侵、出血、 治疗、营养不良、 铁代谢异常、肾功 能损伤等
• 有3个meta分析提示ESAs治疗增加死亡风险； • 2个meta分析提示ESAs治疗不增加死亡风险和疾病进展； • 最新的药物警戒实验提示ESAs在化疗引起的贫血的幸存的肿瘤患
者中无明显不良反应； • 在目标Hb＜120g/L时ESAs治疗，缩短生存率和疾病进展的风险
不明显； • 转移性乳腺癌ESAs的使用可能是有害的； • 基于ESAs可能的风险，使用前应告知患者风险和获益。
EPO说明书中适应症: 1、肾功能不全所致贫血，包括透析及非透析； 2、外科围手术期的RBC动员； 3、治疗非骨髓恶性肿瘤应用化疗引起的贫血。
ESAs需要至少治疗2周
EPO治疗患者功能性铁缺乏症的治疗判断以及选择
接受ESAs治疗功能性铁缺乏的 转铁蛋白饱和度=血患清者铁（/铁总蛋铁白结3合0~力5%00ng/ml和
睾丸癌、早期非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋 巴瘤; • 牢记REMS（Risk Evaluation and Mitigration Strategy）。
REMS：对于ESA类药物的风险评估与最小化策略： 在使用ESA前评估此类药物带来的风险和对病人的利益（使用EPO最大的 益处在于减少输血)； 正确的使用ESA的策略是：在有效升高Hb的前提下使用相对保守的药量。