拟胆碱药和抗胆碱药ppt课件

FD A 97 批 准
第二个治疗阿耳茨海默氏痴呆病 O 不会象他克林那样引起肝毒性 疗效中等，不良反应少，服用方便
CH3 CH3 C N H CH3
FD A 97 批 准 第三个治疗阿耳茨海默氏痴呆病
雷沃斯的明 R iv a s tig m in e
（二）不可逆抑制剂（有机磷酸酯）及解毒剂
胆碱酯酶磷酰化
拟胆碱药和抗胆碱药
学习目标
掌握抗胆碱药的类型，典型药物的化学 结构、理化性质及作用特点 熟悉拟胆碱药典型药物的结构特点与理 化性质的关系，颠茄生物碱类抗胆碱药 的构效关系 了解胆碱受体的类型，拟胆碱药的分类 和作用，N2胆碱受体拮抗剂的作用

传出神经系统
自主神经 CNS 运动神经
乙酰胆碱 神经节 N胆碱受体
典型药物：溴新斯的明
化学名：溴化N，N，N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰氧基] 苯铵 理化性质：白色结晶性粉末；极易溶于水 稳定性：熔融时分解，酯结构在碱液中水解 酯水解产物——间三甲氨基酚和二甲氨基甲酸 作用：可逆型胆碱酯酶抑制剂 临床用途：重症肌无力、腹部手术后腹气胀及尿潴留
*
N(CH3)3Br
生理效应
胆碱能神经系统和受体分型
神经递质：乙酰胆碱 (Acetylcholine Chloride, Ach)
胆碱 Ch 重吸收 神经末梢
M
A c ChAT Ch Ach 释 Ach h 合成 放 E N
生物效应
HO
N
第一节 拟胆碱药 Cholinergic Agents
一、直接作用于胆碱受体的胆碱受体 激动剂
N
胆 碱 酯 酶 抑 制 剂
第一个治疗阿耳茨海默氏痴呆病 A lz h e im e rt's d e m e n d s F D A 9 3 年 批 准
NH2 他 克 林 T a c rin e OCH3 N OCH3 多萘培齐 D o n e p e z il(A ric e p t)
C 2H 5 N C 2H 5 O O
去磷酰化反应缓慢 （共价结合） RO RO O P X + H E 磷酰化 RO RO 复 能 药 O P RO 复能药 + EH O P E + HX
有机磷中毒，如何解救 RO
碘解磷定
化学名：碘化2-[（羟亚氨基）甲基]-1-甲基吡 啶 不稳定：分解，氧化（I2）；5%葡萄糖稳定剂 水溶液：PH4~5最稳定 胃肠吸收慢，注射给药很快保持血药浓度；季 铵（不易进入中枢神经系统）
交 感 神 经
副 交 感 神 经 乙酰胆碱
神经节 N胆碱受体
无神经节
传出神经系统药 物的作用环节
乙酰胆碱 N胆碱受体 骨骼肌
去甲肾上腺素 肾上腺素能受体 效应器
乙酰胆碱 M胆碱受体
胆碱能神经系统和受体分型
神经递质：乙酰胆碱 (Acetylcholine Chloride, Ach)
胆碱受体分型:M（毒蕈碱）和N（烟碱）
氯醋甲胆碱 CH3
O CH3
“五原子原则”
拟胆碱活 乙基 性下降
H
NH2
*氨甲酰基 不易酶解， 作用时间长
H
C H
O
β
α
+
N CH3
CH3
胆碱 体内活性物 不作药用 （酶解）
3个碳原子以 上活性下降
芳环脂环取代
CH3
不易酶解作用持久 N样作用大于M样 作用
拮抗活性
柔性分子 多种构象
M受体激动剂
卡巴胆碱 + 氯醋甲胆碱 （修饰基团的糅合）
OCON(CH3)2
氢溴酸加兰他敏
治疗脊髓灰质炎（小儿麻痹症）后遗症、肌肉萎 缩及重症肌无力等；老年性痴呆病
加 兰 他 敏 （ 97年 上 市 ） G a la n th a m in e S h ir e公 司
N CH3
HBr
OH H 3C O O
重症肌无力
老年性痴呆病
阿尔茨海默病（Alzheimer Disease , AD）是老年性痴呆 的主要原因。 病因之一是胆碱能神经元功能退化、变性和传导受阻。 治疗方向： 提高突触间Ach浓度 1.M受体激动剂——拟胆碱作用 2.AchE抑制剂——减少Ach的酶解 3.Ach释放增强剂
乙酰胆碱
O H N H C H O CH 3 CH 3 CH 3
Ach对胆碱受体无选择性，导致不良反应， 性质不稳定，在体内极易酶解而失活。
乙酰胆碱的结构改造研究
受体配基研究的第一步 -----内源性活性物质的结构修饰, 目的是防酶解和提高选择性
毒性大，停用 氯化氨甲酰胆 碱（卡巴胆碱）
M拟胆碱药（N样作用消失） S构型大于R构型320倍
美 曲 磷 酯 ( 敌 百 虫 ) m e t r i f o n a t e R = C H ( O H ) C C l ( B a y e y ) 3
O H C O 3 O C H = C C l 敌 畏 2 敌 PR H C O 3 S C H C O N H C H 果 2 3 乐
有机磷酸酯的抗胆碱酯酶作用（杀虫） 和胆碱酯酶复活剂（解毒）
（一）可逆性抗胆碱酯酶药
生物碱类： 临床第一个抗胆碱酯酶药物，用于青光眼治疗； 脂溶性大，易透过血脑屏障、毒性较大
毒扁豆碱 Physostigmine
N N
O O H3C HN C
具氨甲酸酯基 可使胆碱酯酶氨甲酰化作用数小时。 其水解复活比乙酰化胆碱酯酶慢
*
N (C H 3 )3 B r
O C O N (C H 3 ) 2 溴化新斯的明 N e o s tig m in e B r o m id e
O C H 3 C H 3 N H N 2 O C H 3 C H 3
C l
典型药物：氯贝胆碱（Bethanechol Chloride)
（S(+)活性大，不易酶解）
S：反时针 +：右旋体
硝酸毛果芸香碱（匹鲁卡品）
化学名：（3S，4R）-3-乙基-4-[（1-甲基咪唑基-5）]甲基-3H二氢呋喃酮-2硝酸盐 酸碱性：显酸性（强酸弱碱盐），易溶于水 旋光性：两个手性中心、本品右旋 稳定性：含咪唑环，遇光变质；含内酯环，加热、碱性条件下 会水解
作用：M样作用（兴奋汗腺、唾液腺；缩瞳→降低眼内压） 临床：制成滴眼液，治疗原发性青光眼
叔胺类化合物, 在体内 的活性形式是质子化 的季铵正离子
* CH
O
H H
2 5
C H 2
H 3 N C
.H N O 3
N O
二、胆碱酯酶抑制剂（AchEI，间接作用)
抑制AchE使Ach浓度上升，可开发成百度文库年痴呆治疗药