肿瘤微环境的异质性对疗效的影响

部分组织进行药物治疗收到的效果不同。在许多癌症（如结直肠癌、
肺癌、乳腺癌等）中微血管密度可以成为一项重要的预评估治疗效
果的数据。
微环境异质性的起源与影响——免疫细胞
免疫系统可以识别并抑制肿瘤组织生长，不论是先天性免疫还是适应性免疫
都有预防肿瘤发生的作用，但是免疫抑制机制可以阻断这一过程。在肿瘤环
境中免疫细胞受到CAF分泌物、脉管系统分布、肿瘤细胞的影响，其产生和识 别功能都与正常免疫细胞有很大不同。许多研究表明，特殊的微环境特点 （如巨噬细胞介导的免疫抑制）可以使得肿瘤治疗效果下降。此外，在一些 癌症中，高含量的B细胞预示着较好的治疗效果。
由于肿瘤内的脉管系统分布不均匀，导致药物难以对整个肿瘤组织发挥作用。
部分化疗药物可能会诱导内皮细胞产生白细胞介素-6、组织金属蛋白酶抑制剂
等物质以保护肿瘤细胞。此外，血管周ຫໍສະໝຸດ Baidu的细胞对于肿瘤组织也具有一定的 保护作用。
肿瘤间质的抗药性——免疫细胞
在抑制血管生成的疗法中，癌症相关巨噬细胞（TAMs）可以分泌出生物因子
肿瘤微环境异质性 对疗效的影响
肿瘤微环境异质性
在健康的组织中，细胞间质在抑制肿瘤发生中发挥了重要的作用。然而在细
胞向癌细胞转化的过程中微环境发生了改变，这种改变使得癌细胞在体内更
容易发育。这种微环境改变包括成纤维细胞的产生、免疫细胞的迁移和脉管 系统的发育三个方面。这样微环境的不同造成了只有某一些突变下的肿瘤细 胞才能良好的生存，这也就进一步造成了肿瘤的异质性。
在和化疗的共同作用下可以用于治疗早期的非小细胞肺癌（NSCLC）和转移性 结直肠癌。
针对肿瘤微环境的药物——免疫细胞
近期FDA批准了数个针对癌症的免疫调节药物，比如用于治疗前列
腺癌的普罗文奇以及针对耐药患者和黑色素瘤的伊匹单抗，后者可
以靶向结合免疫检查点蛋白CTLA-4，并加强抗肿瘤效应T细胞的功
肿瘤间质的抗药性——成纤维细胞
早期实验表明，在损伤或者放射性条件下，成纤维细胞可以更好的支持肿瘤
细胞生长。最近的研究也证实，成纤维细胞分泌的多种物质（如干细胞生长
因子HGF、促血管生成血小板生长因子C）与药物抑制作用呈显著正相关，意 味着它们可以使肿瘤细胞产生药物抗性。
肿瘤间质的抗药性——脉管系统
模拟肿瘤环境方法比较
独立小鼠肿瘤模型：包含肿瘤微环境的
各元素，可以体现肿瘤的异质性。但是
小鼠的突变谱较少，实验成本较高，实
验周期较长。
模拟肿瘤环境方法比较
体外肿瘤细胞培养：细胞易于 获取，可以通过添加生物因子 并评估对肿瘤的影响。但是无 法完全模拟肿瘤微环境，并且
缺失脉管系统、免疫细胞。
模拟肿瘤环境方法比较
人类肿瘤细胞系异种移植研究：可以较好的模拟体内的微环境，包括了成纤维 细胞和脉管系统。但是肿瘤细胞和微环境内其他细胞不同源，且微环境内没有 免疫细胞。更重要的是，细胞系无法体现肿瘤的异质性。
来补充损失的血管内皮生长因子（VEGF）。在放疗后，检测到前列腺癌患者
血清中介导巨噬细胞转运的因子浓度上升，在乳腺癌患者中的研究发现，CD4 阳性T细胞、CD8阳性T细胞和巨噬细胞都与癌症的复发生有关。
针对肿瘤微环境的药物——成纤维细胞
目前有数种金属蛋白酶抑制剂药物正处于研发阶段当中，但是在研发过程中
发现此类药物对癌症的作用并不明显。对此可能的一个解释是虽然癌症组织
中都含有金属蛋白酶，但是癌症仅仅在早期阶段对金属蛋白酶存在依赖性。 与此同时，针对肿瘤间质的药物同样效果不太理想。
针对肿瘤微环境的药物——脉管系统
目前针对脉管内皮生长因子A（VEGFA）信号通路的药物是针对肿瘤细胞微环
境药物中最为成功的。贝伐单抗（bevacizumab ）已经获得了FDA的认证，它
肿瘤的脉管系统是一个动态系统，部分由原有的脉管分化而来，部分重新形
成。由于脉管系统具有组织特异性，在肿瘤中的脉管系统依然保持一定原有
组织的特性。由于血管分布不均匀、组织混乱，肿瘤组织内部的压力经常变 化，部分组织甚至处于缺氧或者营养不良状态。
微环境异质性的起源与影响——脉管系统
肿瘤组织内的血管密度不均匀使得肿瘤内的异质性增加，使得不同
模拟肿瘤环境方法比较
患者肿瘤细胞异种移植研究：可
以较好的模拟体内的微环境，来
自患者的肿瘤细胞可以体现肿瘤 的异质性。但是肿瘤细胞和微环 境内其他细胞不同源，且微环境 内没有免疫细胞。
模拟肿瘤环境方法比较
同种移植研究：包含了免疫细胞，但是可用的小鼠细胞系较为有限，并且难
以预测移植后可能会发生的免疫反应和注射导致发炎的可能性。
能。
治疗前景展望
目前，针对肿瘤基质的治疗策略在临床上面临着许多挑战，包括确定人类肿
瘤细胞基质的成分、正确认识人类肿瘤中的异质性以及这种异质性与药物反
应、耐药性的关系等。此外，在不同时期肿瘤基质的复杂性应当从细节进行 全面的分析。对于肿瘤基质介导的抗药性反应的了解将会对治疗方式的革新 产生深远的影响，使得个性化医疗成为可能。
微环境异质性的起源与影响——成纤维细胞
成纤维细胞位于细胞间质，维持组织的框架结构。成纤维细胞可以转化为癌
相关成纤维细胞（CAF）。癌相关成纤维细胞增殖更快、细胞分泌增多，可以
显著的促进癌症发生。细胞分泌出的蛋白水解酶可以导致组织的重塑；促血 管生成因子可以导致新血管形成、细胞外基质沉积。
微环境异质性的起源与影响——脉管系统