1-儿童咳嗽变异性哮喘(CVA)的诊治-20170325杭州

Zhong等. 20135
1. 2. 3. 4.
Cash H, et al. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2015 May 1; 141(5): 417-23. Khoshoo V, et al. Chest. 2009 Sep; 136(3): 811-5. Usta Guc B, et al. Clin Respir J. 2014 Jul;8(3):330-7. Chang AB, et al. Chest. 2012 Oct;142(4):943-50. 5.Zhong N, et al. Chest. 2013 Mar;143(3):613-20.
中国儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南(2013年修订). 中华儿科杂志. 2014, 52(3): 184-188.
第三次城市儿童哮喘流行病学调查显示：
我国儿童CVA患病率为0.29%
• 我国城市城区0～14岁儿童哮喘总患病率为3.02%(95%CI: 2.97-3.06)，典型哮喘患病率为 2.72%(95%CI: 2.68-2.77)，咳嗽变异性哮喘患病率为0.29%(95%CI: 0.28-0.31)
PD20.FEV1(mg) 0.5±0.25 痰EOS% 咳嗽症状积分 VAS评分 10±8.0 3.4±0.9 6.9±1.5
PD20.FEV1：FEV1下降20%时气道激发组胺累积量；VAS评分：视觉模拟评分。以P<0.05差异有统计学意义
于兴梅，郝创利。学龄期儿童慢性咳嗽的病因分布及临床特征分析，2014
主要内容
儿童CVA定义、临床特征及其流行病学
CVA的发病机制
CVA的诊断
CVA的治疗
CVA的预后
儿童CVA的临床诊断：具有一定困难
• 全国儿童哮喘流行病学调查显示1：
确诊CVA患儿中，仅56.8%的患儿既往诊断正确
• 全国儿童慢性咳嗽多中心研究显示2：
CVA患儿在纳入研究半个月后的首次随访时，其诊断修正率为6.73%
一篇Meta分析：FENO在慢性咳嗽的成人患者中识别 CVA和/或EB的诊断价值
NO. of studies Sensitivity (95%CI) Specificity (95%CI) Positive LR (95%CI) Negative LR (95%CI) Summary AUC (95%CI) Diagnostic OR (95%CI) I2 (95%CI)
1. GINA 2014. 2. 于兴梅, 郝创利等. 中华结核和呼吸杂志, 2015, 38(1)55-58. 3. Kim CK, et al. Clin Exp Allergy, 2003,33(10): 1409-1414.
AHR和痰EOS在不同慢性咳嗽病因的阳性率
初诊 (阳性率/%) CVA AHR 痰EOS 100 100 UACS 35 0 PIC 75 0 CVA 100 31
主要内容
儿童CVA定义、临床特征及其流行病学
CVA的发病机制 CVA的诊断 CVA的治疗 CVA的预后
CVA的发病机制
与典型哮喘相似，CVA同样具有气道高反应性、气道炎症细
胞浸润和气道重塑等特征1-2
CVA患者的痰液、支气管肺泡罐洗液和支气管黏膜均有嗜酸性粒 细胞浸润的证据，且嗜酸性粒细胞的浸润程度与CVA的严重程度 相关1-4 研究发现，除了嗜酸性粒细胞外，中性粒细胞也参与CVA的发病5
例数
重度
中度
轻度
极轻度
阴性
34
36 33
0(0)
0(0) 0(0)
8(23.5) 21(61.8) 5(14.7)
1(2.8) 2(6.1) 28(77.8) 7(19.4) 20(60.6) 7(21.2)
0(0)
0(0) 4(12.1)
于兴梅，郝创利等.中华医学杂志. 2014, 94(16): 1215-1218
除外其他疾病所引起的咳嗽
支气管哮喘防治指南(2016年版).中华结核和呼吸杂志. 2016, 39(9): 1-24.
儿童CVA的临床特征
(1)持续咳嗽>4周，通常为干咳，常在夜间和(或)清晨发作，运动、遇 冷空气后咳嗽加重，临床上无感染征象或经过较长时间抗菌药物治疗 无效； (三咳征) (2)支气管舒张剂诊断性治疗咳嗽症状明显缓解； (3)肺通气功能正常，支气管激发试验提示气道高反应性； (4)有过敏性疾病病史，以及过敏性疾病阳性家族史。过敏原检测阳性 可辅助诊断； (5)除外其他疾病引起的慢性咳嗽
干咳对CVA诊断的灵敏度高 (82.4%)，特异度相对低(48.0％)
于兴梅，郝创利。学龄期儿童慢性来自百度文库嗽的病因分布及临床特征10分析，2014
夜咳对CVA患儿的诊断价值
30 25 20 15 10 5 0 CVA CVA+UACS UACS PIC 其他 半夜 晨起 睡前
夜咳对CVA诊断的灵敏度相对低 (64.7%)，但特异度高(85.4％)
例数 （占比）
28 （28.6%）
31 （31.6%）
12 （12.2%）
27 （27.6%）
Matsuoka H, et al. Chest. 2010 Dec;138(6):1418-25.
CVA的气道高反应性： 以轻度和极轻度为主
• CVA患儿不同随访时间AHR严重程度分级[例(%)]
随访 时间 初诊时 1个月 6个月
第三次中国城市儿童哮喘流行病学调查.中华儿科杂志. 2013, 51(10): 729-735.
CVA是我国儿童慢性咳嗽最常见的原因
我国“儿童慢性咳嗽病因构成比多中心研究”发现：
咳嗽变异性哮喘(CVA)、上气道咳嗽综合征(UACS)、呼吸道感染和感染后咳嗽 (PIC)分别占我国儿童慢性咳嗽病因构成前3位,且CVA在3-6岁年龄组最常见
抗哮喘药物诊断性治疗(如支气管扩张剂)
• 支气管扩张剂治疗反应是CVA诊断的重要条件，但须同时结合临床
诱导痰细胞学检查
• 该检查在儿科尚不普及 • 痰液嗜酸性粒细胞增多可以提示CVA的诊断，同时也是CVA患者进展为典型哮喘的预测因子3
呼吸气NO检测
• FENO是反应气道嗜酸性粒细胞炎症的一种敏感、便利、无创的指标，但也剖具争议 • FENO检测不能替代诱导痰细胞学检查
Ohkura N, et al. Respirology(2012) 17: 964-968
CVA与“典型哮喘” 相比 深吸气时，支气管保护效应有所不同
深吸气时，支气管是否具有保护效应也许是典型哮喘和CVA病理机制之间最 根本的不同
Lougheed MD, et al. Lung(2012) 190: 17-22
• 由于缺乏客观的诊断指标，临床往往存在诊断过度或误诊的情况
重视儿童CVA的早期诊断
第三次中国城市儿童哮喘流行病学调查.中华儿科杂志. 2013, 51(10): 729-7351 中国儿童慢性咳嗽病因构成比多中心研究. 中华儿科杂志. 2012, 50(2): 83-922
专家论点：如何实现CVA的早期诊断
“典型哮喘” vs. CVA vs.“嗜酸粒细胞性支气管炎”
Cough sensitivity (C5)：激发气道咳嗽5次的辣椒素剂量
Lougheed MD, et al. Lung(2012) 190: 17-22
CVA患者相比健康人 MCh激发支气管收缩后的咳嗽反应明显增强
轻度支气管收缩 (PC35-PEF40)
CVA的炎症亚型
Matsuoka等通过痰EOS以及NEU细胞计数法，将98例未使用激素治疗的CVA成人患者分
成了四个不同的炎症亚型
分类 分类 标准 嗜酸性粒细胞型 Eos ≥1.0%, Neu < 61% 中性粒细胞型 Eos <1.0%, Neu ≥ 61% 混合粒细胞型 Eos ≥1.0%, Neu ≥ 61% 粒细胞缺乏型 Eos <1.0%, Neu < 61%
病史
咳嗽的时相、发作季 节以及过敏等
支气管扩张剂
的治疗反应
Zhang B. J Thorac Dis. 2014 Oct;6(Suppl 7):S762-3.
干咳对CVA患儿的诊断价值
30 25 20 15 10 5 0 CVA CVA+UACS UACS PIC 其他 干性咳嗽 湿性咳嗽
儿童咳嗽变异性哮喘(CVA)
的诊治
郝创利 苏州大学附属儿童医院 呼吸科
主要内容
儿童CVA定义、临床特征及其流行病学
CVA的发病机制 CVA的诊断 CVA的治疗 CVA的预后
CVA的定义
CVA是一种不典型哮喘：


咳嗽作为唯一或主要症状
无喘息、气急等典型哮喘的症状或体征


同时具备可变气流受限客观检查中的任一条
1. Niimi A, et al. Lancet. 2000 Aug 12;356(9229):564-5. 2. Niimi A, et al. J Allergy Clin Immunol. 2005 Sep;116(3):565-70. 3. Fujimura M, et al. J Asthma. 1997;34(2):119-26. 4. Niimi A, et al. Eur Respir J. 1998 May;11(5):1064-9. 5. Matsuoka H, et al. Chest. 2010 Dec;138(6):1418-25.
慢性咳嗽：主要病因
感染(34%)、气道高反应性(24%)和胃食管返流疾病 (24%) 胃食管返流(27%)、上气道咳嗽综合征(23%)和哮喘 (13%) 鼻后滴流综合征和哮喘，CVA仅有15例(9.6%) 迁延性细菌性支气管炎、哮喘和支气管扩张

成人研究
文献 国家
中国
例数
704
慢性咳嗽：主要病因
CVA(32.6%)、上气道咳嗽综合征(18.6%)、嗜酸粒 细胞性支气管炎(17.2%)和过敏性性咳嗽(13.2%)
于兴梅，郝创利。学龄期儿童慢性咳嗽的病因分布及临床特征分析，2014
CVA诊断指标评价
支气管激发试验
• 气道高反应性是CVA的重要特征(激发试验阴性可以排除CVA的诊断)，但特异性有限 • 支气管肺发育不良、囊性纤维化、过敏性鼻炎等疾病支气管激发试验也可阳性1 • 上气道咳嗽综合征和感染后咳嗽也存在一定比例的气道高反应，但严重程度低于CVA2
咳嗽次数 平均值(范围) （/32 min） 正常对照组 轻度(左) 重度(右) 0 (0-13) 20(0-54) CVA患者组 60(12-135) 60(12150) P值 < 0.05 < 0.05
重度支气管收缩 (PC20-FEV1)
即使是轻度的支气管 收缩，CVA患者相比 正常人的咳嗽反应均 明显增强
复诊 (阳性率/%) UACS 13.5 0 PIC 16.7 0
于兴梅，郝创利。学龄期儿童慢性咳嗽的病因分布及临床特征分析，2014
痰EOS增多可以提示CVA的诊断
参数 血EOS% CVA 4.1±2.2 CVA+UACS 4.2±2.4 0.6±0.3 12.7±14.6 3.2±1.1 6.4±2.0 UACS 2.2±1.7 1.8±0.6 1.6±3.5 2.8±0.8 5.9±1.8 PIC 2.3±1.3 1.1±0.8 0.6±0.7 3.5±1.3 6.5±1.8 F(X2) 8.698 41.958 6.688 2.224 1.526 P 0.000 0.001 0.001 0.090 0.212
中国儿童慢性咳嗽病因构成比多中心研究. 中华儿科杂志. 2012, 50(2): 83-92
学龄儿童慢性咳嗽相关病因（n=118）
40
35
30
25
31.4
31.4
20
15
14.4 10.2
10
5
0
1.7
2.5
1.7
2.5
2.5
1.7
U
C
P
G
Tic
EB+U
C+U
Tic+U
G+U
C+U+G
注：C:CVA，咳嗽变异性哮喘；U:UACS，上气道咳嗽综合症；P:PIC，感染后咳嗽； G:GERC，胃食管反流性咳嗽; EB：嗜酸细胞性支气管炎；Tic:抽动症
于兴梅，郝创利，学龄期儿童慢性咳嗽病因分布及临床特征分析，2014
慢性咳嗽病因研究: 国内外差异大、儿童与成人差异大
儿童研究
文献
Samantha等. 20151 Khoshoo等. 20092 Guc等. 20143 Chang等 20124
国家
美国 美国 土耳其 澳大利亚
例数
58 40 156 346