抗焦虑药镇静催眠药

以下介绍临床上重要的苯二氮卓类和新一代杂
环类镇静催眠药。
2018/8/16
上海医工院 上海交大药学院
8
苯二氮卓类
（Benzodiazepines）
西泮类
长效：地西泮(安定) ,氟西泮,硝西泮,氯硝 西泮； 中短效：奥沙西泮,劳拉西泮,替马西泮。 唑仑类 艾司唑仑、三唑仑和咪达唑仑等。
2018/8/16
2018/8/16 上海医工院 上海交大药学院 1
镇静催眠药的发展历程

19世纪20年代，乙醚和氯仿被用于催眠。 1869年，第一个卤代镇静催眠药水合氯醛 （chloral hydrate）被用于临床。 20世纪初，拜耳公司上市了第一个巴比妥类 镇静催眠药5,5-二乙基巴比妥酸。

1954年，诺华公司上市了第一个杂环类镇静 催眠药格鲁米特（glutethimide）。
调节剂，如无GABA存在它们无法发挥作用。
2018/8/16
上海医工院 上海交大药学院
5
镇静催眠药的作用机制

分子克隆研究发现了5类组成GABAA受体的亚单 位，分别为α1-6、β1-3、γ1-3、δ1和ρ1-2。
α亚单位决定着GABAA受体的药理特征。含有α1、 α2、α3和α5亚单位的GABAA受体亚型对苯二氮卓 敏感，并且在大脑中占据主导地位。其中包含α1 亚单位的被称为I型苯二氮卓受体（BZ1或ω1受 体），包含α2、α3或α5亚单位的被称为II型苯二氮 卓受体（BZ2或ω2受体）。
13
苯二氮卓类的评价

其他缺陷：产生影响翌日表现的残留效应
（residual effect）或宿醉效应（hangover effect），对精神运动（psychomotor）和记忆功
能的损害，以及非自然睡眠和呼吸抑制作用。


GABAA受体除包含内源性神经递质GABA结合部 位之外，尚有苯二氮卓结合部位，即所谓的苯二 氮卓受体或称ω受体，因此又被称为GABAA/苯二 氮卓受体复合物（GABAA/Benzodiazepine Receptor Complex）。

苯二氮卓受体配体是GABA功能的异位(allosteric)
效，且起效迅速，总体上安全性和耐受性良好。

苯二氮卓类最主要的不足之处在于：长期使用后可
能产生依赖性（dependency），导致药物滥用
（abuse），停药易导致撤药反应(withdrawl reactions)和反弹性失眠(rebound insomnia)。
2018/8/16
上海医工院 上海交大药学院
wk.baidu.com
1987年，非苯二氮卓类催眠药佐匹克隆上市， 此后新一代杂环类镇静催眠药逐渐发展成为主 流品种，得到日益广泛使用。
2018/8/16
上海医工院 上海交大药学院
3
镇静催眠药的作用机制

γ-氨基丁酸（GABA）是中枢神经系统中的主要抑 制性神经递质。 迄今发现了3个GABA受体亚型：GABAA、 GABAB和GABAC。
2018/8/16
上海医工院 上海交大药学院
7
镇静催眠药的代表品种

巴比妥类目前已经极少用作镇静催眠药，少数 注射给药品种（如硫喷妥钠等）被用于麻醉。 卤代镇静催眠药（如水合氯醛等）、第一代杂 环类镇静催眠药（如格鲁米特等）和抗组胺药 （全部为H1受体拮抗剂，如苯海拉明等）也已 经不再作为重要的镇静催眠药使用。
镇静催眠药 Sedative-Hypnotics)
镇静催眠药分类
睡眠障碍（主要是失眠）的治疗药物，
主要包括巴比妥类(Barbiturates)、苯二氮
卓类(Benzodiazepines)、卤代镇静催眠药 (Halogenated Sedative-Hypnotics)、杂环 类镇静催眠药(Heterocyclic SedativeHypnotics)、抗组胺药(Antihistamines)和 其他镇静催眠药。
上海医工院 上海交大药学院 6

2018/8/16
镇静催眠药的作用机制

ω1受体介导镇静作用，ω2受体则介导记忆和
认知功能。

有些文献中，为区分所含α亚单位的不同，将
包含α1、α2、α3或α5亚单位的GABAA受体分
别称为ω1、ω2、ω3和ω5受体。

包含α4或α6亚单位的GABAA受体亚型对苯二 氮卓不敏感。
1，2位并合咪唑环。
本品作用强度与安定相
H3C N N Cl N
似，但起效快，作用短，
可用作超短效安眠药。 由于碱性较强， 其盐可 形成稳定水溶液，制成注 射剂可用于抗惊厥，诱导 麻醉和麻醉前给药。
2018/8/16 上海医工院 上海交大药学院
Cl
12
苯二氮卓类的评价

作为镇静催眠药，苯二氮卓类短期治疗失眠非常有

GABAA受体属于配体门控离子通道（ligandgated ion channel），由5个亚单位围绕受体中心 的氯离子通道而组成。GABA通过与GABAA受体 结合而开启氯离子通道，引起氯离子内流，导致 超极化而钝化神经元，产生中枢抑制作用。
上海医工院 上海交大药学院 4
2018/8/16
镇静催眠药的作用机制
上海医工院 上海交大药学院
9
治疗失眠症时，对于入睡困难者宜用血药
浓度峰值出现较早的药物，如艾司唑仑、替
马西泮和三唑仑；对于睡眠浅而频繁醒转者
则以血药浓度峰值出现较迟的药物，如氟西 泮和硝西泮为宜。 阿普唑仑、地西泮、奥沙西泮和劳拉西泮 主要用于治疗癫痫小发作。
2018/8/16
上海医工院 上海交大药学院
10
唑仑类苯二氮卓药物
艾司唑仑（estazolam）
N N N N Ph
Cl
国内使用非常广泛的镇静催眠药，商品名：舒乐安定®。 血峰时间为1-2h，半衰期为2h。剂型：1mg和2mg片剂。
结构和作用类似的同类药物尚有阿普唑仑和三唑仑。
2018/8/16 上海医工院 上海交大药学院 11
米达唑仑（midazolam）
2018/8/16
上海医工院 上海交大药学院
2
镇静催眠药的发展历程

罗氏公司分别于1960年和1963年上市了氯氮卓 (chlordiazepoxide,利眠宁)和地西泮(diazepam, 安定)－－两个具有里程碑意义的苯二氮卓类药。 此后30多年间，总共成功开发了30多个苯二氮 卓类抗焦虑药、镇静催眠药或抗癫痫药。