幼年慢性粒单核细胞白血病治疗进展

幼年慢性粒单核细胞白血病的研究进展

周剑峰综述竺晓凡审校*1

【摘要】幼年慢性粒单核细胞白血病（JMML）是一种儿童少见类型的恶性血液系统疾病，发病机制尚不清楚，目前认为与RAS传导通路异常激活有关。唯一可能治愈该疾病的办法是异基因造血干细胞移植。本文就JMML的临床表现、发病机制及治疗的研究现状作一综述。

【关键词】幼年慢性粒单核细胞白血病；临床表现；发病机制；治疗

幼年慢性粒单核细胞白血病（juvenile myelomonocytic leukemia，JMML）是一种儿童少见类型的恶性血液系统疾病，1953年Cooke首先以幼年型慢性粒细胞白血病（JCML）的名称报道此病。1994年国际儿童粒单核细胞白血病工作组建议将此病统一命名为JMML，更准确的描述了这种恶性髓系疾病，与Ph染色体阳性的慢性粒细胞白血病区分开来。2008年WTO分型将本病归为MDS/MPD 疾病，临床表现为贫血、血小板减低、外周血出现幼稚细胞以及贫血、感染、皮肤粘膜浸润等，骨髓表现为增生明显活跃，但原始细胞<20%。目前唯一可能治愈的办法就是异基因造血干细胞移植[1]。近年有关JMML的发病机制研究有了较大的进展，现将JMML的研究进展综述如下。

1 临床表现、诊断及鉴别诊断

1.1 临床表现及实验室检查超过95％的患儿在诊断时年龄小于4岁，其中60％小于2岁，男性多于女性，男：女=1. 4～2 .5：1。本病最常见的临床表现是发热、不适、咳嗽、腹胀，此外，扁桃体炎、支气管炎、肺部感染也常见。体格检查可发现肝、脾、淋巴结肿大；皮肤损害是常见且重要的特征，见于半数以上的患儿，表现为斑丘疹(常见于面部)，黄色瘤，牛奶咖啡斑等[2]。实验室检查可以发现Ph 染色体（－）、BCR-ABL融合基因（—）、外周血单核细胞计数>1 ×109/L、骨髓原始细胞<20%、HBF（hemoglobin F）增高、外周血涂片能见到幼稚细胞等等。虽然大部分JMML患儿有上述临床表现，但Urs L等报告了7例以其它临床表现为首发症状的JMML病例[3]，其中有以顽固腹泻、骨筋膜炎、咽炎为首发症状的，还有以发热、胃肠炎为首发症状的，但都伴有外周血细胞计数升高及单核

1作者单位：中国医学科学院北京协和医学院血液学研究所血液病医院儿童血液病诊疗中心

细胞绝对值升高，脾肿大等。

1.2 JMML的诊断标准国际JMML协作组于1998年制定了如下的诊断标准，虽然对JMML的研究近十年来取得较大进展，但此诊断标准仍然沿用至今（见表1）。

表1.JMML诊断标准(来源: Niemeyer et al, 1998).

I. 临床表现(%)

脾肿大(97)

淋巴结肿大(76)

面色苍白(64)

发热(54)

皮疹(36)

II.实验室检查(以下三条必须都符合)

Ph染色体（—），BCR—ABL融合基因（—）

外周血单核细胞计数>1×109/L

骨髓原始细胞<20%

III. 为明确诊断还可以做的实验室检查（至少有其中2项）

除外年龄的因素，HBF增高

外周血图片能见到幼稚细胞

WBC >10×109/L

细胞遗传学异常：单体7

体外培养，髓系原始细胞对G-CSF高度敏感

1.3 鉴别诊断目前为止，JMML的诊断缺乏特异的指标，需要除外其他疾病，特别是良性血液系统疾病[2]。

1.3.1病毒感染与JMML临床特征相似，甚至也可以表现为髓系祖细胞对G-CSF 高度敏感，但抗病毒治疗后临床症状可消除，最主要的区别是JMML为恶性造血系统性疾病，常常存在一些基因突变等。

1.3.2朗格罕细胞组织细胞增生症可表现为白细胞增多，单核细胞增多，肝脾肿大，皮肤损害，与JMML鉴别是在骨髓、脾脏、皮肤等组织中能找到S－100＋的朗格罕细胞。

1.3.3 经典型慢性粒细胞白血病可具有JMML的临床表现，但细胞遗传学检查为t(9;22)(q34;q11)或BCR/ABL融合基因阳性，仅此一点即可鉴别。

2 发病机制

在探讨JMML发病机制之前，让我们先复习一下RAS传导通路及其调控[4]。细胞受体（受体酪氨酸激酶）与G-CSF结合后，使其自身磷酸化。接头蛋白（如SHp2(protein tyrosine phosphatase-2)和GRB2(growth factor receptor-bound

protein 2)）含有SH2(Src Homology 2)和SH3(Src Homology 3)结构域，SH2就能与活化的PTK（酪氨酸激酶）结合，而使SH3结合于胞质Sos（son of sevenless）蛋白。Sos蛋白有鸟甘酸交换因子的活性，能使Ras-GDP转化成RAS—GTP，从而激活RAS蛋白，RAS-GTP结合Raf蛋白后使其活化，具有丝氨酸、苏氨酸激酶活性并最终激活MAPK（mitogen-activated protein kinase），从而启动效应途径，而其中，NF1(Neurofibromatosis type l)蛋白对RAS通路起调节作用。（见图1）

图一RAS通路示意图（来源Koike K, Matsuda K. Recent advances in the pathogenesis and management of juvenile myelomonocytic leukaemia. Br J Haematol. 2008 May;141(5):567-75) ，其中SHP－2、Shc和Grb2为接头蛋白，SOS蛋白功能为促进Ras释放GDP,结合GTP,使Ras蛋白由非活化状态转变为活化状态，而神经纤维素作用则与SOS蛋白作用相反。活化的Ras进一步激活Raf蛋白，活化的Raf蛋白最终激活MAPK（促分裂素原活化蛋白激酶mitogen-activated protein kinases)，从而启动效应途径。

2.1 RAS基因与JMML的关系RAS基因在12、13和61号密码子的点突变在人类的很多肿瘤中都被发现，突变的RAS基因由于GTP水解较少或者失活，导致RAS 通路的持续激活[5]，同样，在JMML时[6]，也发现NRAS和KRAS基因的突变，（比例大约在15％－30％之间）导致了RAS通路的异常激活，造成髓系细胞对G-CSF 的高度敏感性，从而导致肿瘤的发生。