第二章基于细胞信号转导途径的药物设计

• 进入胞质的Ca2+除对上述酶促代
谢和细胞各种功能活动均有触发
作用外，还能激活胞膜上及胞质 内存在的磷酸二酯酶，使cAMP
开环分解成5-AMP失活，而Ca2+
也随即被膜上存在的Ca2+泵排出 胞质，完成一次信息传递的生理
活动。
• cGMP介导的内源性调节物质以乙酰胆碱为代表，包括 胰岛素、前列腺素F20、2-甲基组胺、5-羟色胺以及缩 宫素等。cGMP在细胞内侧除产生与cAMP相拮抗的作 用外，还促进磷酸二酯酶对cAMP的破坏灭活，因而导 致与上述第一类内源性调节物相反的生理功能活动。 • 胞内信使cAMP和cGMP是一对非常重要的生理调节物 质，在存在上相互消长，在功能上相互拮抗，共同平 衡调节机体细胞内各种功能活动的增高或降低。
收缩、细胞增殖和分化等。
甾 类 雌二醇 黄体（孕）酮 睾酮 皮质醇 皮质酮 醛固酮 卵巢 卵巢黄体 睾丸 肾上腺皮质 肾上腺皮质 肾上腺皮质 胆固醇衍生物 由17个碳原子组成 促雌性器官发育成熟 增加子宫血液，减少子宫收缩 促雄性器官发育成熟 影响蛋白质、糖、脂代谢，增加免疫能力 影响蛋白质、糖、脂代谢 调节水分与离子平衡
主要细胞间信号分子的分类
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类别 2. 神经递质 胆碱类 氨基酸 单胺类 肽类 3. 局部化学介导因子
名称
分泌部位
组成
主要作用
乙酞胆碱 γ- 氨基丁酸（GABA） 去甲肾上腺索 5-羟色胺 神经肽（脑啡肽）
神经终端 神经终端 神经终端
儿茶酚胺（伯） 5肽
• 细胞效应的发挥也是由以蛋白质为主体的机构来执行
的。信息传递过程中的小分子物质的活性也依赖于蛋
白质，如小分子物质（神经递质、炎症介质、第二信 使等物质）的合成酶是蛋白质，其信号由作为受体或
离子通道等的蛋白质接收。
• 因此，可以认为体内信号转导的主体是蛋白质，小分 子物质只起中介和辅助作用，使蛋白质的功能更快捷、 更灵敏。
蛋白偶联型受体结合，激活质膜上
的磷脂酶C（PLC-β），使质膜上 的4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）
水解成1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）
和二酰基甘油（DG）两个第二信 使，胞外信号转换为胞内信号——
“双信使系统”。
• IP3与内质网上的IP3配体门钙
通道结合，开启钙通道，使胞 内的Ca2+浓度升高，激活各类 依赖钙离子的蛋白。
4. 水溶性及脂溶性的胞间信号分子时间效应
• 大多数内分泌激素、生长因子、神经递质、局部化学
递质是亲水性的，只能与细胞表面受体结合，它们分 泌后往往在几秒甚至几毫秒内被清除掉，或者进入血 液中经几分钟后被清除掉。 • 甾体类及甲状腺素等亲脂性激素不溶于水，在血液中
靠与特殊载体结合运转，在血液中常可停留较长时间
• 因此，基因既是信息的来源，又是信息传递过程中的 一个环节。
• 基因组（genome）就是一个物种所有基因的组成。 对人类基因组的研究有助于了解生命的起源，掌握生 老病死的规律、疾病的诊断和治疗。
1990. 10. 01. ：HGP launched 2003. 04. 14：The Genome Has Been Sequenced
息物质，主要包括第二信使、第三信使、信号转导蛋
白或酶。外界刺激（如激素）被细胞表面受体接收后， 通过膜上的受体蛋白偶联激活同样处于膜上的酶或离 子通道，产生第二信使（胞内信使），才能完成跨膜 信号转换，最终导致细胞反应。 • 第二信使主要包括环腺苷酸（cAMP）和环鸟苷酸 （cGMP）、钙离子、1，4，5-三磷酸肌醇、甘油二 酯、神经酰胺、花生四烯酸、一氧化氮等。
药物设计学
第ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ章
基于细胞信号转导 途径的药物设计
【学习要求】
1. 掌握基于细胞转导途径的药物设计原理。 2. 熟悉细胞信号转导的基本途径。
3. 了解基于细胞转导途径的药物设计在新药研究中的
应用实例。
第一节
细胞的信号转导
一、信号与信号转导的物质基础
（一）信息和信号
• 信息（ information）：是指将体内固有的遗传因素
（三）基因与信息
• 基因指DNA分子中能编码的一条多核苷酸链，是具有 一定长度的片段。 • 基因对生物信息有两个方面的意义： 一方面，基因是贮存遗传信息的载体，是决定物种 和个体差异的物质基础，在个体的发生、发育过程 中指导机体各种组成成分的生物合成； 另一方面，在环境信号的刺激下促进或抑制基因的 表达，对信号分子、信号接收系统、信号转导系统 的组成成分进行调控，保证生物信息的正常运行。
cGMP cAMP cGMP cAMP
2. 钙离子作为胞内信使
• Ca2+这种简单的离子不能轻易地产生或消灭。 Ca2+作
为胞内信使的基础，首先是细胞质与胞内钙库（某些
细胞器）或胞外Ca2+之间存在浓度梯度，这种梯度则 是靠膜上的Ca2+转移系统维持。由于胞内的Ca2+浓度
很低，而胞外的Ca2+浓度要高几个数量级，因此当一
二、化学信号分子
• 凡是由细胞分泌的，能够调节特定靶细胞生理活动的
化学物质都称为细胞间信息物质，也称为第一信使。
• 细胞间信号分子的分类：按照化学本质分为类固醇衍 生物、氨基酸衍生物、多肽及蛋白质、脂类衍生物以
及气体分子；根据细胞分泌和传递信息物质方式的不
同，细胞间信息物质也可分为内分泌激素、神经递质、 局部化学介导因子以及最近发现的气体信号分子4类。
• DG结合于质膜上，可活化与质膜
结合的蛋白激酶C（protein kinase
C，PKC）。PKC以非活性形式分
布于细胞溶质中，当细胞接受刺 激，产生IP3，使Ca2+浓度升高，
PKC便转位到质膜内表面，被DG
活化，使蛋白质的丝氨酸/苏氨酸 残基磷酸化，使不同的细胞产生
不同的反应，如细胞分泌、肌肉
升高血压，增加心率，糖原分解 增加代谢（广谱） 刺激腺垂体分泌促甲状腺素 刺激腺垂体分泌促性腺素 抑制腺垂体分泌生长激素 增加血压 刺激腺垂体分泌促肾上腺素 刺激肝脏生成生长调节素，促进肌肉和骨骼生长 糖的利用，刺激蛋白质、脂肪合成 调节钙、镁和磷酸根离子 刺激上皮等细胞分裂 刺激雌二醇分泌 刺激卵母细胞成熟及分泌黄体酮 刺激甲状腺分泌
1. 胞内信使cAMP和cGMP
• cAMP介导的内源性调节物质
以儿茶酚胺为主，还包括胰 高血糖素、加压素、甲状旁 腺素、降钙素、生长素、黄
体生成素、生乳素、胸腺素、
促肾上腺皮质激素、促甲状 腺素、促黑色细胞素、4-甲基
组胺以及前列腺素E等。
• cAMP--- Ca2+内流---产生神经传
递、肌肉收缩、转录翻译等各种 细胞的生理活动。
和环境变化因素传递到功能调整系统的消息或指令。
• 信号（signal）：是指传递信息的载体，有许多小分 子和大分子化学物质，也有物理因素（生物电、温
度等）。
• 信号转导（signal transduction）：是指经过不同的 信号分子转换，将信息传递到下游或效应部位。
（二）信息的特征
1. 级联反应（cascade） • 信息的多级水平传递，也称“瀑式反应”。根据先后 次序，分为上游和下游。 2. 网络结构（network）
• 但有时受体蛋白相同，同一化学信号分子仍产生不同的 反应。
• 例如乙酸胆碱在心肌、平滑肌中引起肌肉收缩的变化， 而在分泌细胞中引起分泌，其受体蛋白是相同的，只是 不同的细胞受体接收化学信号后，由于细胞内其他受影 响的蛋白质组成不同，因而各自按独有的程序和方式作 出不同反应。
• 此外，不同的信号分子在相同的细胞中可以产生相同的
种刺激能使胞外即使少量的Ca2+进入细胞溶质时，就 令细胞溶质的Ca2+浓度大幅增加，继而同一些与Ca2+
能够高度亲和的蛋白质或酶结合，使其激活，引起生
理反应，从而起到传递胞外信号的作用。
3. 磷脂酰肌醇信号通路
• 是G蛋白偶联受体的信号转导通路
中的一种途径。在磷脂酰肌醇信号 通路中胞外信号分子与细胞表面G
（以小时计），表现为持续较长的效应。
细胞间信号分子的产生与释放： • 信号产生主要有三大系统来完成，即神经系统、内分 泌系统、免疫系统。 信号分子的灭活与消除： • 酶分解和代谢、神经递质转运体、离子转运体。
三、细胞的信号接收系统
（D）胞质受体和核受体
四、细胞内信号转导系统
• 在细胞内传递特定调控信号的化学物质称为细胞内信
神经肌接头处兴奋 中枢神经抑制性递质 中枢及周围神经兴奋和抑制 以抑制性效应为主 抑制疼痛
嗜伊红趋化因子 组胺 神经生长因子
4. 气体信号分子 前列腺素E2 一氧化氮
肥大细胞 4肽 肥大细胞 氨基酸衍生物 交感神经支配的组织 双链各118个氨基酸
多种类型的细胞 血管内皮细胞 脂肪酸衍生物 NO
某些中性粒细胞的趋化因子 血管扩张和渗漏 感觉与交感神经的生存、生长
肾上腺髓质 肾上腺髓质 甲状腺 下丘脑 下丘脑 下丘脑 下丘脑 下丘脑 脑腺垂体 胰岛B细胞 甲状旁腺 小鼠鄂下腺 脑腺垂体 脑腺垂体 脑腺垂体
儿茶酚胺（仲） 儿茶酚胺（伯） 含碘酩氨酸衍生物 3肽 10肽 14肽 14肽 41个氨基酸 191个氨基酸 双链，51个氨基酸 84个氨基酸 53个氨基酸 双链，210个氨基酸 双链，207个氨基酸 双链，204个氨基酸
• 信息传递（或信号转导）的多种途径和它们之间的相
互作用。多种多样的信号转导途径，它们之间有一些 共同的作用环节，这样就构成网络结构。网络结构存
在于细胞内或细胞间的微环境中，也存在于功能系统
及整体环境中。
3. 多样性（diversity）
• 是由信号分子的多样性、接受分子的多样性及传导方
式的多样性决定的。各种信号分子、细胞、组织、生 物种属之间存在的特异性，形成了同一信号有多种多 样的表现形式。 4. 可逆性（reversibility） • 体内存在信号终止系统，使信号传递完成后，能够恢 复到原来的状态。这是生物体保持自身稳定状态的必 要条件。
（四）蛋白质与信息
• 蛋白质是生命的物质基础，是构成细胞的基本有机物，
是生命活动的主要承担者。 • 蛋白质分子既可作为信号分子，如细胞因子、生长因子、 某些激素等；又是信号接收系统的主要成分，如各种受 体、离子通道等。 • 蛋白质还是细胞内信号转导系统的主要成分，如G蛋白、 蛋白激酶、转录调节因子等。
平滑肌收缩 血管功能调节等
细胞间信号分子的特性
1. 特异性
• 胞间信号分子只对能识别它的靶细胞、靶器官起作用， 如垂体促甲状腺激素只作用于甲状腺细胞。但这并不 意味着一种信号分子只产生一种生理效应，许多激素 可对全身多种细胞起作用，并产生多种效应，如甲状
腺素及胰岛素等。
• 胞间信号的特异性主要是指其与受体的特异性结合。
主要细胞间信号分子的分类
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类别 1. 内分泌激素 含 氮 类 氨基酸衍生物 名称 分泌部位 组成 主要作用
小肽类
蛋白质类
糖蛋白
肾上腺素 去甲肾上腺素 甲状腺素（T4） 促甲状腺素释放因子（TRH） 促性腺素释放因子（GnRH） 生长激素释放抑制素(SRIH) 加压素（ADH） 促肾上腺皮质激素释放因子(CRH) 生长素（GH） 胰岛素 甲状旁腺激素（P TH） 表皮生长因子 促卵泡激素（F SH） 促黄体激素（LH） 促甲状腺激素（T SH）
2. 胞间信号作用的复杂性
• 同一化学信号可对不同的细胞产生不同的效应。
• 例如乙酰胆碱具有刺激骨骼肌细胞收缩的作用，但却降 低心肌细胞的收缩速率和力量。这种反应差别是乙酰胆 碱受体蛋白的不同，乙酰胆碱在骨骼肌终板内的受体为 N型（烟碱型），而在平滑肌、心肌和外分泌细胞上的
受体为M型（毒覃碱型）。
反应，如胰高血糖素与肾上腺素在肝细胞中与各自的受 体结合后都使糖原分解并释放入血液。
3. 不同化学信号的时间效应各异
• 动物体内的神经递质介导的反应最快，例如神经肌肉
连接处，神经终端释放乙酰胆碱于几毫秒内就引起骨 骼肌细胞的收缩和随后的再松弛，这对动物运动是十
分重要的。
• 在动物发育过程中，起到影响其细胞、组织器官分化 的一些分泌化学信号的效应时间常较持久。例如青春 期大量雌性甾体激素雌二醇自卵巢中的分泌细胞产生 后，传输到身体的各个不同部分，引起各种变化如乳 房增大，这种效应持久，常以年计。