第二章生物大分子结构和功能

第二节 基因结构变异与异常血红蛋白病
异常血红蛋白病的基本概念 由于基因突变导致血红蛋白肽链中氨基酸异常而形成 的异常血红蛋白而引起的疾病称之为异常血红蛋白病 （abnormal hemoglobin syndrome）。
一、血红蛋白变异的分子基础
血红蛋白变异的分子基础 组成血红蛋白（Hb）的珠蛋白肽链中，无论是α链还 是β链结构发生异常，均可导致异常血红蛋白病。珠蛋白 结构变异的类型非常多，主要包括下述几种类型：
（1）同义突变（same sense mutation）是指没有改变产物 氨基酸序列的密码子变化，不影响蛋白质表型。
（2）错义突变（missense mutation）则引起了产物氨基酸 序列的改变。
（3）无义突变（nonsense mutation）是指某个碱基改变使 代表某种氨基酸的密码子变为蛋白质合成的终止密码子。无义突 变还可以由移框突变、插入突变和缺失突变造成。
4、染色剂与双螺旋结合，引起DNA变构 染色剂，如吖啶黄和二氨基吖啶，通过与双螺旋结合 引起DNA变构，并激活修复性核酸内切酶，影响DNA复 制和转录。 5、亚硝酸盐可以除去DNA分子碱基上的氨基基团 亚硝酸盐可以除去DNA中任何一个带有氨基基团的碱 基上氨基基团，使DNA上碱基脱氨，则C、A、G变成U、 H（次黄嘌呤）、X（黄嘌呤），导致复制转录中碱基配 对错误。 6、电离辐射和紫外线照射 电离辐射和紫外线照射引起两个相邻碱基之间发生二 聚化，尤其是相邻胸腺嘧啶之间形成T-T交联，阻碍复制 与转录。
二、突变类型及其遗传效应
（一）突变类型
根据DNA分子的改变，突变可以分为四类 1、点突变 DNA大分子一个碱基的变异，又可以分为转换 和颠换两种，嘌呤取代嘌呤，嘧啶取代嘧啶称为转换 （transition），有4种转换形式，即A→G、G→A、T→C、 C→T。嘌呤取代嘧啶或嘧啶取代嘌呤称为颠换 （transversion），有8种颠换形式。 2、缺失 一个碱基或一段核苷酸链从DNA大分子上消失。 3、插入 一个原来没有的碱基或一段原来没有的核苷酸链 插入DNA大分子中间。 4、倒位 DNA链内重组，使其中一段方向反置。
（二）突变的遗传效应
1、遗传密码的改变 从DNA碱基序列改变多少可以分成单点突变和多点突变。 从对阅读框的影响来看，如果插入或缺失1个或2个碱基，可
以改变阅读框架，这种突变往往是致死的。如果缺失或插入3个碱 基，则阅读框架不变，其产物常常有活性或有部分活性。
从对遗传信息改变来看，点突变中碱基替代突变可以分成同 义突变、错义突变和无义突变。
2、对mRNA剪接的影响 如果点突变发生在内含子的剪接位点，可以产生两种影响 （1）使原有的剪接位点消失； （2）产生新的剪接位点。 无论是哪一种形式，都可以导致mRNA的错误剪接，产生异 常的mRNA。最终产生异常的表达产物。数个碱基缺失，片断缺 失均有可能造成剪接位点的缺失。 3、蛋白质肽链中的片断缺失 （1）无义突变和DNA片断的缺失都可以导致肽链中的片断 缺失，致使基因编码的蛋白质失去原有的功能。 （2）移码突变不仅使翻译后的肽链中氨基酸序列发生改变， 而且也导致肽链中的大片断缺失。因为移码使阅读框发生改变后， 在结构基因中往往出现多个终止密码子，无法翻译出全长的肽链。
1、单个碱基替代 目前发现的异常Hb中，绝大多数 属于肽链上单个氨基酸替代，因相应密码子发生单个碱基替 代。如HbS的β链第6位的谷氨酸被缬氨酸替代（β6谷→ 缬），相应密码子由GAA→GUA。
2、密码子的缺失与插入 有些异常的Hb，缺失或嵌 入某些氨基酸，如在我国江西发现的HbLeiden即在第6或 第7位缺失了一个谷氨酸；HbGrady（Dakaar）则是在α链 第119位后面添加了3个氨基酸（苯丙-苏-脯）。
3、移码突变 移玛突变是由于珠蛋白基因中发生1、2 个碱基丢失或嵌入，致使后面的阅读框依次移位，导致重新 编码，产生异常肽链，如HbWayne（缺失一个碱基）和 HbTaR（嵌入2个碱基）。
（二）诱变剂的作用机制
1、碱基类似物诱发突变 碱基和核苷酸类似物，如5-氟尿嘧啶（5-Fu）、6-巯基 嘌呤（6-MP），能取代正常的碱基而掺入到DNA当中去， 并通过互变异构引起复制错误，或掺入到RNA影响RNA的 转录和翻译。 2、烷化剂引起染色体损伤 烷化剂，如氮芥和环磷酰胺的分子有一个或多个活性烷 基，可使DNA分子中的鸟嘌呤N7烷化后除去，留下缺失碱基 后的空隙。 3、抗生素类，使DNA失去模板作用 抗生素类，如放线菌素D、丝裂霉素和博来霉素能与 DNA上脱氧鸟苷形成复合物，使DNA失去模板作用，抑制 DNA聚合酶。
第一节 基因结构异常的分子机制
一、DNA一级结构变异的分子机制
DNA一级结构改变的主要原因 引起DNA一级结构改变的原因主要有两类： 一类是复制时碱基的偶然性错配，由此引起的突变称 为自发性突变（spontaneous m有一次碱 基与模板不相配的错误。 另一类是体内代谢过程中产生的自由基由某些环境因 素引起的DNA一级结构改变，由此引起的突变称为诱发突 变（induced mutagenesis）。
第十四章 基因与疾病
DNA结构改变导致分子病发生的基本原理 在自然界有许多因素可以引起DNA结构的改变，虽 然细胞内具有修复DNA损伤的功能，但并非所有的损伤 都能被修复。一些未能修复的损伤有可能形成DNA的突 变。 突变是一种遗传状态，是可以通过复制而遗传的 DNA结构的永久性改变。 突变如果发生在结构基因中，将使基因编码的蛋白 质发生结构改变，失去原有功能，导致分子病的发生。
（一）诱发因素
能引起突变的理化因素或物质称为诱变剂 （mutagen），主要有以下一些类型： 1、碱基和核苷酸类似物，如5-氟尿嘧啶（5-Fu）、 6-巯基嘌呤（6-MP）等。 2、烷化剂，如氮芥、环磷酰胺。 3、抗生素类，如放线菌素D、丝裂霉素、博来霉素 等。 4、染色剂，如吖啶黄、二氨基吖啶等。 5、亚硝酸盐。 6、电离辐射和紫外线照射。